El desorden de la deficiencia inmune y del balance resulta de solo defecto de gene

Un defecto genético que causa una deficiencia inmune severa en seres humanos puede también producir desordenes del balance, según un nuevo estudio de los investigadores en la universidad de Iowa, del laboratorio de Jackson y de la universidad del este de Carolina.

El estudio, publicado el 21 de febrero en línea en el diario de la investigación clínica, examinado una tensión especializada de los ratones del laboratorio de Jackson con una mutación que elimina la producción una proteína llamó p22phox. La interrupción de esta proteína causa una forma de enfermedad granulomatosa crónica (CGD) -- una deficiencia inmune severa -- en seres humanos.

Los investigadores encontraron que los ratones sin p22phox desarrollan una deficiencia inmune que mímico CGD humano. También descubrieron que el defecto de gene produce un desorden severo del balance en los ratones causados por la pérdida de cristales de gravedad-detección en el oido interno.

“La implicación es que los pacientes humanos con CGD causado por defectos en este gene pueden también tener desordenes del balance,” dijo Botond Banfi, M.D., Ph.D., profesor adjunto de UI de la biología de la anatomía y de célula y autor mayor del estudio. “Si ése es el caso, ésta sería la primera población paciente donde podríamos estudiar las consecuencias de perder la sensación de la gravedad.

“Esperamos que los clínicos prueben la capacidad del balance de esos pacientes con esta forma rara de CGD” Banfi agregaran. “Aunque es duro decir lo que pudieron ser las consecuencias de no detectar gravedad, estos pacientes pueden ser accidentes más propensos como caer.”

Además de Banfi, el equipo de investigación incluyó Yoko Nakano, Ph.D., compañero postdoctoral de UI en el laboratorio de Banfi y autor importante del estudio; David Bergstrom, Ph.D., científico de la investigación, y Chantal Longo-Conjetura, el asistente de investigación, ambos en el laboratorio de Jackson; Sherri Jones, Ph.D., profesor adjunto de las ciencias de comunicación y desordenes en la universidad del este de Carolina; y Guillermo Nauseef, M.D., profesor de UI de la medicina interna.

P22phox está emergiendo como subunidad crítica de una familia de enzimas que produzcan especie reactiva del oxígeno (ROS). Durante muchos años, el ROS fue pensado simplemente en como moléculas destructivas que pueden matar la infección de bacterias pero también dañar las células humanas. Más recientemente, sin embargo, el ROS se ha demostrado para desempeñar un papel importante en muchos procesos normales de la célula, incluyendo el desarrollo y la regulación de la presión arterial. La familia de enzimas que produzcan el ROS se llama las oxidasis de NADPH (Nox), e interrupción de estas enzimas se ha implicado en una gama de enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares y neurodegenerative así como deficiencias inmunes como CGD.

Hay varias formas de CGD causado por diversos defectos genéticos que afectan al complejo del Nox de las células de la patógeno-lucha llamadas los fagocitos. CGD causado por la carencia de p22phox es una de las menos formas comunes de la enfermedad en seres humanos. El ratón del mutante, que fue producido por la facilidad de Neuromutagenesis del laboratorio de Jackson, representa el primer modelo animal para esta versión de CGD y será provechoso en la comprensión de la enfermedad y desarrollar tratamientos potenciales.

El estudio encontró que los ratones sin la proteína de p22phox no podían producir el ROS en fagocitos y eran particularmente susceptibles a la infección. Para los ratones sin la proteína, la infección con pulmonía bacteriana era universal fatal. En cambio, los ratones normales tenían una tarifa de recuperación del 100 por ciento de la misma infección.

Los ratones del mutante también tenían un desorden severo del balance. Desemejante de los ratones normales que aprendieron rápidamente cómo caminar en una barra giratoria sin caerse, los ratones del mutante cayeron siempre apagado dentro de algunos segundos. Además, el estudio demostró que la actividad de las células nerviosas en el oido interno responsable de enviar señales de la gravedad al cerebro era ausente en los ratones del mutante.

La “pérdida de p22phox afecta a dos complejos de la enzima: uno en fagocitos que es responsable del defecto inmune, y uno en el oido interno,” Banfi dijo. “Puesto que éste es el primer modelo del ratón para los defectos en la subunidad de p22phox, éste es la primera vez que su papel en equilibrio se ha revelado.”

Aunque las células del oido interno parecieran normales en los ratones del mutante, los investigadores descubrieron ese otoconia -- cristales minúsculos del carbonato de calcio que son esenciales para detectar gravedad -- no formar en los oidos internos de estos ratones. Restaurando el gene normal a los ratones del mutante rescató la producción otoconial y previno el desorden del balance. Sin embargo, aunque el tratamiento mejorara la inmunorespuesta de los ratones, la restauración parcial de la expresión de gene no era suficiente curar la deficiencia inmune totalmente.

“Esto puede significar esa terapia de gene, que restauraría solamente parcialmente la expresión de p22phox, no curaría totalmente CGD en seres humanos,” Banfi advertido. “Podemos tener que buscar alternativas y estos ratones serán modelos ideales para probar las nuevas ideas para la terapia.”

El equipo podía también seguir la localización del complejo del Nox durante el desarrollo embrionario del oido interno visualizando la localización de p22phox. Interesante, el complejo no reside en el mismo lugar ese la forma del otoconia que lleva a los investigadores a proponer un nuevo mecanismo por el cual el complejo del Nox controle la producción de los cristales.

“Especulamos que los radicales del superóxido generados por el complejo de p22phox-containing facilitan la formación de otoconia produciendo la concentración apropiada de las condiciones, de gran alcalinidad y de alto grado de calcio, en el compartimiento donde la forma de estos de calcio cristales del carbonato,” Banfi explicó.

El estudio fue financiado en parte por concesiones de los institutos nacionales de la salud.

FUENTE DE LA HISTORIA: Universidad de las relaciones de la ciencia de la salud de Iowa, 5135 Westlawn, Iowa City, Iowa 52242-1178

CONTACTOS DE LOS MEDIOS: Botond Banfi, departamento de UI de la anatomía y de la biología de célula, botond-banfi@uiowa.edu; Jennifer Brown, relaciones de la ciencia de la salud, 319-335-9917, jennifer-l-brown@uiowa.edu

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