“Esta equipe ajudou a resolver um dos mistérios atrasados do campo,” diz James F. Battey, Jr., M.D., Ph.D., diretor do NIDCD. “Melhor nós compreendemos o ponto giratório em que uma pessoa podemos distinguir o som, mais próximos nós somos a desenvolver umas terapias mais precisas para tratar povos com a perda da audição, uma circunstância que afete aproximadamente 32.5 milhão povos nos Estados Unidos sozinho.”

Quando um ruído ocorre, como um carro que honking ou uma pessoa que ri, as vibrações sadias que entram na orelha salta primeiramente de encontro ao eardrum, fazendo com que vibre. Isto, por sua vez, faz com que três ossos na orelha média vibrem, amplificando o som. Vibrações do líquido ajustado da orelha média na orelha interna, ou na cóclea, no movimento e em uma onda de viagem a dar forma ao longo de uma membrana que funciona abaixo de seu comprimento. As pilhas sensoriais (chamadas pilhas de cabelo) que sentam sobre a membrana “passeio a onda” e em fazer assim, colidem acima de encontro a uma membrana sobrejacente. Quando isto acontece, as estruturas eriçadas que projetam-se de suas partes superiores (chamadas stereocilia) deflexionam, ou inclinam a um lado. A inclinação da causa do stereocilia pore-fêz sob medida as canaletas para abrir, os íons para apressar-se dentro, e um sinal elétrico ser gerado que viajasse ao cérebro, um processo chamado transduction mechanoelectrical.

A maioria de cientistas acreditam que as portas da canaleta são abertas e fechado pela “ponta ponte-chamada microscópica lig” - que coneta um stereocilia mais curto aos mais altos posicionados atrás deles. Se os cientistas poderiam determinar o que as ligações da ponta são feitas, seriam uma etapa mais perto de compreender que causas a canaleta bloqueia para abrir. Este não é nenhum repto fácil, entretanto, porque o stereocilia é extremamente pequeno, escasso, e difícil de segurar. Diversas proteínas tinham sido relatadas para ocorrer na ligação da ponta em uns estudos mais adiantados, mas os resultados têm opor a este ponto.

Cadherin 23 e Protocadherin 15 unem-se à ligação da ponta do formulário

Usando três linhas de evidência, de cientistas Hirofumi Sakaguchi de NIDCD, de M.D., de Ph.D., de Joshua Tokita, e de Bechara Kachar, M.D., junto com Piotr Kazmierczak e Ulrich Müller, o Ph.D., do instituto de investigação de Scripps, e dos outros colaboradores demonstrou que duas proteínas associadas com a perda-cadherin 23 da audição (CDH23) e o protocadherin 15 (PCDH15) - une-se e adere-se a um outro para dar forma à ligação da ponta. As mutações em CDH23 são sabidas para causar um formulário da síndrome de Usher assim como um formulário recessive nonsyndromic da surdez, e as mutações em PCDH15 são responsáveis para um outro formulário da síndrome de Usher. (A síndrome de A é uma doença ou uma desordem que tenham mais de um caraterística ou sintoma, quando o termo “nonsyndromic” referir uma doença ou uma desordem que não esteja associada com outras caraterísticas herdadas.) A síndrome de Usher é a causa a mais comum da surdo-cegueira nos seres humanos.

“Cadherin 23 e o protocadherin 15 foram implicados em uma variedade de formulários da surdez tarde e do cedo-início, e uma escala inteira das mutações pode produzir resultados diferentes,” diz Kachar de NIDCD, um investigador co-sênior no estudo. “Agora que nós sabemos estas duas proteínas interagem na ligação da ponta, nós podemos talvez prever como os tipos diferentes de perda da audição podem ocorrer dependendo de onde uma mutação é encontrada.”

Três linhas de evidência

Os investigadores criaram primeiramente os anticorpos a que ligaria e etiquetaria segmentos curtos nas proteínas CDH23 e PCDH15 nas orelhas internas dos ratos e das cobaias. (Ambas as proteínas foram identificadas na ligação da ponta, respetivamente, em uns estudos mais adiantados.) Usando estudos verdes da microscopia da fluorescência e de elétron, mostraram que CDH23 estêve ficado situado no lado do stereocilium mais alto e PCDH15 estava atual na ponta da mais curta, com suas extremidades frouxas que sobrepor in-between. Os investigadores podiam identificar ambas as proteínas, quando uns estudos mais adiantados não tiveram, porque removeram um obstáculo ao processo anticorpo-obrigatório: cálcio. Sob circunstâncias normais, CDH23 e PCDH15 são enchidos com íons do cálcio, que impedem que os anticorpos liguem aos locais alvejados. Quando o cálcio foi removido através da adição de um produto químico conhecido como BAPTA, ambas as etiquetas tornaram-se visíveis.

Em seguida, os investigadores construíram uma estrutura que assemelha-se a uma ligação da ponta expressando as proteínas CDH23 e PCDH15 no laboratório e prestando atenção como interagiram. Quando as circunstâncias eram direitas, as duas proteínas ferem-se firmemente junto de uma extremidade à outro em uma configuração que espelhe uma ligação natural da ponta. Os resultados eram surprising, desde o consenso científico tinham sido que estas proteínas não interagiriam de todo. Como com a ponta normal lig, a estrutura prosperou nas concentrações do cálcio que paralelizaram aquelas encontradas no líquido da orelha interna, quando uma redução drástica no cálcio interrompeu a estrutura.

Última, os cientistas encontraram essa uma mutação de PCDH15 que as causas um formulário da surdez inibiram a interação das duas proteínas, conduzindo as concluir que a mutação reduz as propriedades adesivas das duas proteínas e impede a formação da ligação da ponta. Em uma segunda mutação de PCDH15, a ligação da ponta não foi destruída; os cientistas sugeriram que a surdez não fosse provável causada pela dissolução da ligação da ponta mas pela interferência com suas propriedades mecânicas.

Sabendo precisamente a composição e a configuração da ponta lig, cientistas pode agora explorar como estas proteínas interagem com outros componentes para dar forma ao descanso da maquinaria do transduction. Além, os cientistas podem estudar como os tratamentos novos puderam ser desenvolvidos para endereçar a quebra acima das ligações da ponta com os fatores ambientais, tais como o ruído alto.

“Agora que nós compreendemos o que a ligação da ponta está feita e do que circunstâncias estão exigidas para o montar,” diz Kachar, “nós podemos estudar o que pôde tomar para tornar a reunir as ligações da ponta como um método possível para restaurar a audição nos povos com alguns formulários da perda da audição que podem ter resultado do rompimento da ligação da ponta.”

O financiamento do estudo foi fornecido principalmente pelo NIDCD. Outros institutos e os centros de NIH que contribuíram o financiamento eram o instituto nacional das ciências médicas gerais (NIGMS), o instituto nacional da artrite e das doenças osteomusculares e de pele (NIAMS), e o centro nacional para os recursos da pesquisa (NCRR).

O NIDCD suporta e conduz a pesquisa e o treinamento da pesquisa nos processos normais e disordered de audição, de contrapeso, de cheiro, de gosto, de voz, de discurso, e de língua e fornece a informação da saúde, baseada na descoberta científica, ao público. Para mais informação sobre programas de NIDCD, ver o Web site em www.nidcd.nih.gov.

Os institutos nacionais da saúde (NIH) - a investigação médica da nação Agência-incluem 27 institutos e centros e são um componente do departamento dos E.U. da saúde e serviços humanos. É a agência federal preliminar para conduzir e investigação médica básica, clínica, e translational do apoio, e investiga as causas, os tratamentos, e as curas para doenças comuns e raras. Para mais informação sobre NIH e seus programas, visita www.nih.gov.