Os tumores de sentido único voam sob o radar do sistema imunitário são usando IDO, uma enzima usada por feto para ajudar a evitar a rejeção, para recrutar as pilhas de T reguladoras poderosas que giram para baixo a resposta imune, investigadores dizem.
Soube-se que os tumores montam uma barreira protetora de pilhas de T reguladoras, ou Tregs, mas como são tais recrutas capazes era um desconhecido, diz o Dr. David Munn, hematologist pediatra/oncologist na faculdade médica do centro do cancro de Geórgia.
Os “povos estiveram muito interessados como o tumor começ tão muitas destas pilhas e como começ ativados assim que eles tendem a ser muito agressivos, mais suppressive no tumor do que parecem estar em outra parte no corpo,” o Dr. Munn diz de Tregs, em jogadores principais em impedir doenças auto-imunes tais como a artrite e o tipo - 1 diabetes, onde o sistema imunitário ataca o tecido do corpo. |
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A pesquisa publicou em linha no jornal de mostras que clínicas da investigação IDO, que parece jogar um papel poderoso na sobrevivência do tumor apesar de relativamente pouco número de pilhas nos nós de linfa de drenagem do tumor, ativa diretamente Tregs existente que se tornam fortemente suppressive dentro de um dia. “O número não muda muito, mas suas mudanças de estado da ativação enorme,” diz o Dr. Munn, autor correspondente.
Os estudos em uma mostra modelo animal do tumor esta conversão rápida ocorrem somente nos nós de linfa conetados aos tumores.
Os resultados mais adicionais definem a estratégia da sobrevivência de um tumor de primeiro IDO de recrutamento, que ajuda o recruta Tregs. Tregs acima-regula então o caminho PD-L1/PD-L2, que foi mostrado para jogar um papel importante na supressão imune causada por AIDS.
“Pela primeira vez cria uma ligação entre IDO, pilhas de T reguladoras e este caminho novo nós não sabemos muito aproximadamente,” diz o Dr. Munn. Interessante é uma ligação que pareça vir círculo cheio porque, como investigadores na universidade de Perugia em Italy mostrado em 2003, no tubo de teste pelo menos, Tregs igualmente ajuda a recrutar mais IDO.
“IDO parece ser uma sorte da peça vital; é as estradas transversaas onde um número de mecanismos, alguns de que ser mais poderoso do que IDO próprio, vindo junto,” dizem o Dr. Munn. “Tregs, por exemplo, é muito mais poderoso do que IDO. Se você toma um rato e remove IDO, compensa apenas muito bem. Se você remove Tregs, o rato morre. Mas se o tumor usa IDO para recrutar e ativar Tregs, aquele é um ponto da força de alavanca.”
As terapias visaram estes pontos novos da força de alavanca serão as mais eficazes quando empacotadas com outro emerger e tratamentos existentes, diz.
O FDA aprovou os ensaios clínicos adiantados do inibidor de IDO, 1MT, em meses de vinda. Uma equipe, conduzida pelo Dr. longtime Scott Antonia do colaborador, hematologist/oncologist e co-líder do programa da imunologia no centro e no instituto de investigação do cancro do H. Lee Moffitt, começará experimentações da fase 1 de 1MT nos pacientes com o pulmão e os outros tumores logo. O magnetocardiograma está levando a cabo a aprovaçã0 do FDA para começar experimentações da combinação de 1MT e da quimioterapia em pacientes do cancro da mama. O Dr. Munn anota que quando o inibidor de IDO parecer ser uma droga segura que não cause desordens auto-imunes nos ratos, não estará usada nos pacientes com desordens auto-imunes porque poderia agravar as desordens.
Combinando IDO com a quimioterapia, os investigadores esperam 'limpar a ardósia limpa " da manipulação do tumor da resposta imune, dizem o Dr. Munn. “Nós encontramos que uma vez que o tumor começ uma preensão do sistema imunitário, apenas dar um inibidor de IDO não restaura tudo ao normal. O tumor tem demasiada influência no sistema imunitário nesse ponto.”
As doses padrão da quimioterapia reduzem a função do sistema imunitário, criando uma janela onde IDO provavelmente possa ser mais eficaz. Essa janela pode trabalhar para as vacinas do cancro também, que são ainda abaixo estudo e obtenção de revisões misturadas. Os relatórios recentes indicam que as vacinas podem realmente aumentar o número de Tregs nos ratos com tumores, um problema quando o cancro de combate mas uma oportunidade possível em que um inibidor de IDO pôde melhorar a eficácia, Dr. Munn diz. Um anticorpo ao PD-L1/PD-L2 já sob o estudo no cancro pode ser um outro componente de um pacote antitumoroso total.
“Nós temos dados de um modelo do rato que quando 1MT trabalhar modesta por se, ele trabalhe significativamente melhor quando combinado com a quimioterapia,” diz o Dr. Munn. “Eu penso que a imunoterapia precisa de aprender de encontrar com quimioterapia do multi-agente, que é você necessidade de orchestrate mais de uma aproximação. Se você dá uma droga repetidamente outra vez, o tumor figura invariàvel para fora uma maneira de escapar, assim que você sempre tem que combinar estratégias diferentes.” As aproximações múltiplas igualmente reduzem a possibilidade de precisar níveis tóxicos de alguns deles.
Os ensaios clínicos adiantados do inibidor de IDO idealmente beneficiarão os pacientes para quem umas terapias mais padrão falharam e para permitir cientistas de verific resultados do laboratório nos povos, Dr. Munn dizem. Os cientistas monitoram com cuidado Tregs para ver se mostram a evidência da ativação por IDO -- agora que sabem o que esse olha como-- e desativado pelo inibidor de IDO. Igualmente terão que ver se Tregs que circula na circulação sanguínea é bons indicadores do que estão acontecendo ou de se biópsias do tumor será necessário. |
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Os inibidores de IDO potenciais de encontro aos vírus persistentes dos tumores também tais como o HIV levantaram-se fora dos cientistas do magnetocardiograma do trabalho, conduzidos pelo Dr. Munn e por seu Dr. velho Andrew L. Mellor do colaborador, diretor do centro da imunoterapia do magnetocardiograma e erudito eminente da aliança da pesquisa de Geórgia em Immunogenetics. Seu trabalho publicou na ciência em 1998 mostrou a feto o uso IDO -- dioxygenase do indoleamine 2.3 -- para incapacitar o sistema imunitário de uma mulher gravida e evitar localmente a rejeção. Mostraram então que IDO de sentido único suprime a resposta imune é degradando o tryptophan, um ácido aminado natural importante para pilhas de T.
Mais tarde, encontraram que os tumores e determinados vírus tais como o HIV igualmente parecem usar IDO para a proteção da resposta imune. Entretanto, o fato de que IDO-expressando pilhas compo menos de 1 por cento das pilhas em um tumor ou em seu nó de linfa de drenagem conduziu investigadores do magnetocardiograma procurar uma população “de aliados poderosos” dentro do sistema imunitário que poderia explicar o impato suppressive. Tregs pareceu como uma boa escolha. O papel 2003 pelos cientistas italianos, seguidos por um papel 2006 que os T-cells mostrados do naïve expor a IDO diferenciou-se em Tregs, cimento ajudado que alguma sorte do relacionamento existiu, alertando investigadores do magnetocardiograma explorar mais o relacionamento em um modelo do animal do tumor.
“É realizado somente no ano passado ou dois que os povos começaram a realizar que Tregs passa a maioria de seu tempo em uma sorte do estado de descanso onde têm o potencial ser suppressive mas não se realizam nesse momento,” dizem o Dr. Munn. “Que faria o sentido, porque você não quer seu sistema imunitário cortado sempre.”
O trabalho foi suportado pelos institutos nacionais da saúde.
Fonte: Padeiro de Toni
Faculdade médica de Geórgia
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