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Trayectoria nueva del estrógeno a la supervivencia en las células del cáncer de pecho descritas
Después de años de la investigación, los científicos en la universidad del centro del cáncer de Tejas M.D. Anderson pueden ahora explicar, en detalle molecular exquisito, cómo la hormona del estrógeno puede ayudar a mantener las células del cáncer de pecho vivas.
En la aplicación de sept. del 24 el diario, biología de la célula de la naturaleza, asignan papeles a un número de genes y de proteínas pensados para hacer una parte en supervivencia de la célula del cáncer de pecho, y en el proceso, han identificado blancos moleculares potenciales de la droga.
“Es una historia muy compleja, pero hemos podido reunir un número de descubrimientos básicos de diversos campos de la investigación para resolver el mecanismo básico por el cual el estrógeno puede ejercer un efecto de la favorable-vida sobre las células de cáncer,” dijimos el autor del plomo del estudio, el Edward T.H. Yeh, el M.D., el profesor y la silla de la universidad del departamento de Tejas M.D. Anderson de la cardiología.
A lo largo de la manera, los investigadores han proporcionado algunas penetraciones de la novela. Uno es que han proporcionado un papel para la proteína cáncer-asociada 3 (BCA3) del pecho, que había sido encontrada recientemente sobre-para ser expresada en cánceres del pecho y de la próstata. Yeh y su equipo demuestran que esta proteína, por sí mismo, no tiene ninguna relación al cáncer, sino cuando está modificada por la proteína NEDD8, puede actuar como un supresor del tumor.
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Los investigadores también encontraron que SIRT1, una proteína dominante implicada en este camino molecular, es un miembro de una familia de las proteínas responsables de prolongar la vida en levadura y gusanos. “El hecho de que estas moléculas, que mantienen la vida en la otra especie, se han encontrado para ser implicadas en suprimir el desarrollo del cáncer se parece importante para nosotros,” Yeh dicho. “El más largo vivo de la gente de la razón es que él no desarrolla el cáncer como fácilmente.”
Los jugadores en este camino nuevamente definido son:
* BCA3, que no tenía ninguna función sabida.
* NEDD8, una proteína que puede atar a otras proteínas y altera su función.
* SENP8, un protease (enzima) que puede romper enlaces entre otras moléculas.
* SIRT1
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* NFkB (kappa nuclear B del factor), una familia de las proteínas que giran genes implicó en la muerte de la célula (apoptosis) y la proliferación de la célula. Cuando sobre-está expresado, NFkB puede proteger las células contra experimentar apoptosis, y cuanto más el NFkB se expresa generalmente, más resistente la célula es al apoptosis.
* Estrógeno, una hormona que actúa como combustible del crecimiento para cerca de 70 por ciento de cánceres de pecho.
Los investigadores están interesados en maneras que las células pueden dar vuelta eficientemente a genes encendido o apagado, y uno de los más nuevos mecanismos es “NEDDylation doblado,” que Yeh ayudó a encontrar hace 10 años. Este proceso requiere las enzimas múltiples unir NEDD8 a otras proteínas.
Para encontrar las proteínas que se pueden alterar por NEDD8, el equipo de investigación del cuatro-miembro utilizó la levadura como su plataforma experimental, y SENP8 como herramienta. Esta enzima se sabe para poder separar NEDD8 de las proteínas que ata a. En esta manera, podían utilizar SNEP8 “como cebo” para pescar para los complejos de la proteína ligados por NEDD8.
Primero encontraron que los lazos BCA3 a SENP8 y eran byNEDD8 modificados, y entonces descubierto que este complejo afecta señalar de NFkB. Hace esto atando encendido a p65, una de las dos proteínas que componen las proteínas de NFkB, los investigadores dice. “BCA3 modificado NEDD8 regula la actividad de NFkB, pero BCA3 solamente no tiene ningún impacto en NFkB,” dice Yeh.
Entonces miraban cómo otros trabajos de este NEDDylation suprimir la capacidad de NFkB de transcribir (activar) otros genes. Aquí los investigadores encontraron SITR1, la molécula sabida para prolongar la vida en varias otras especies. SITR1 es un deacetylase de la histona, una proteína que bloquee factores de la transcripción de genes de regulación. “Cuando NEDD8 modificó BCA3, ata a p65 y recluta SITR1 para suprimir la transcripción NFkB-mediada,” Yeh dicho.
Finalmente, los investigadores descubrieron que el estrógeno bloquea NEDD8 de modificar BCA3, cuál va una cierta manera “que explica el efecto de la favorable-vida del estrógeno en células del cáncer de pecho,” un Yeh que encontraba dicen. El “estrógeno podía realzar la supervivencia de las células del cáncer de pecho silenciando BCA3, con la eliminación de su asimiento en la transcripción de NFkB.”
Ahora que se ha descrito este camino molecular cáncer-que promovía, Yeh dice que puede ser que sea posible interferir con un número de los jugadores para inhibir crecimiento del cáncer. “NEDD8 es dominante,” él dijo. “Puede ser posible diseñar las drogas que bloquean el retiro de NEDD8 de BCA3.” Aumentando la cantidad de NEDD8-modified BCA3, habrá una disminución correspondiente del nivel de NFkB y las células de cáncer serán más sensibles a la quimioterapia, Yeh dice.
“Hay mucho nosotros necesita clasificar hacia fuera, por supuesto, solamente éste es un modelo de cómo el estrógeno puede funcionar para promover crecimiento en el cáncer de pecho de el cual podemos todos ahora trabajar,” Yeh dice.
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El estudio fue apoyado por concesiones de los institutos nacionales de la salud. El primer autor, Fei Gao, M.D., Ph.D. era un compañero post-doctoral con Yeh en el instituto marrón de la fundación de la medicina molecular para la prevención de enfermedades humanas en la universidad del centro de la ciencia de la salud de Tejas en Houston y es profesor y vice-director de asociado, departamento de la biología de la célula y del Vice-Director, ciencia y la división tecnológica en la universidad de las Jiao-Pinzas de Shangai, escuela de la medicina, en Shangai, China.
Otros co-autores incluyen Jinke Cheng, Ph.D., profesor auxiliar del departamento de la cardiología, M.D. Anderson, y pinzas Shi, M.D. de la escuela de la universidad de las Jiao-Pinzas de Shangai de la medicina, en Shangai, China. Yeh es también director del centro de investigación para las enfermedades cardiovasculares en el instituto marrón de la fundación de la medicina molecular y un miembro del instituto del corazón de Tejas.
Contacto: Scott Merville
Universidad del centro del cáncer de Tejas M.D. Anderson
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