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La tensión del ratón con tartamudeo del gene ayudará a la investigación de la leucemia
Los investigadores del cáncer han desarrollado una nueva tensión de los ratones que deben ayudar a revelar cómo un cambio inusual en cierto gene contribuye a una forma particularmente mortal de la leucemia myeloid aguda (AML).
Un estudio de la tensión por sus reveladores en el centro comprensivo del cáncer de la universidad de estado de Ohio (OSUCCC) sugiere que el cambio genético venga temprano en la enfermedad, y que sobre-activa un segundo gene que las ayudas gobiernen el desarrollo de la célula de sangre.
El cambio genético, conocido como duplicación en tándem parcial, está situado en un gene llamado MLL (para la leucemia del mezclar-linaje). Una duplicación en tándem parcial es un tipo de mutación del gene que ocurra cuando una sección de un gene se repite, como un tartamudeo en la DNA del gene.
El nuevo modelo del ratón debe ayudar a investigadores de la leucemia a aprender cómo esta mutación contribuye al desarrollo de AML, y puede conducir a las nuevas maneras de tratar, diagnostica y quizás previene la enfermedad.
Los resultados fueron publicados de sept. en línea el 14 en el diario de la investigación clínica.
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“Cuando la leucemia pulsa, es como un huracán que llega sin un parte meteorológico anticipado - no tienes ninguna información sobre cómo consiguió allí, y es una tormenta level-5,” dice a Michael A. Caligiuri, investigador principal del estudio y director del OSUCCC.
“Estudiar modelos vivos como esta tensión del ratón nos ayuda a comenzar a entender los acontecimientos más tempranos del desarrollo de la leucemia. Esto alternadamente permitirá algún día entendamos qué leucemia de las causas en la gente, predice quién está en el riesgo más grande y evita que la leucemia se convierta siempre en esos pacientes.”
Información del almacén de los genes para una proteína. Las mutaciones pueden alterar la proteína, quizás haciéndote la función diferentemente. En este caso, la duplicación dentro del gene de MLL contribuye a una forma agresiva de AML. Este nuevo estudio comienza a revelar cómo lo hace tan.
AML pulsará a 10.000 americanos estimados este año, y cerca de 45 por ciento de ésos tendrán células de cáncer con los cromosomas normal-que miran. Un ciertos 4-7 por ciento de pacientes en este grupo tendrán células de cáncer con esta mutación. Su enfermedad es probable responder mal a la terapia y sus remisiones serán cortas. |
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Hace varios años, Caligiuri, junto con los investigadores Clara D. Bloomfield y Carlo M. Croce de OSUCCC, descubrió esta mutación en el gene de MLL. El gene de MLL almacena la información para una proteína que las ayudas regulen la actividad de otros genes llamados los genes de Hox (para el homeobox), que controlan muchos aspectos del desarrollo.
Para hacer la tensión del ratón, Caligiuri y sus colegas utilizaron técnicas de la ingeniería genética para quitar una sección del gene normal de MLL a partir de un animal y para insertarla en el gene de MLL de otro. El resultado es una tensión de ratones con una mutación que mímico el que ocurre en leucemia humana.
Los investigadores entonces miraban para ver cómo la mutación afectó los animales. Los cambios más obvios eran una décimotercero costilla que falta o rudimentaria y una vértebra adicional en la espina dorsal más baja. Esto sugirió que la mutación afectara los genes de Hox, algunos de los cuales gobiernan el crecimiento y el desarrollo del esqueleto y de las células de sangre.
Después, los investigadores examinaron las células en la médula y el bazo que dan lugar a las células de sangre. Las células parecían normales, al igual que sus números. Pero cuando las células fueron crecidas en un tubo del prueba de laboratorio, ésas con la mutación crecieron colonias mucho más grandes lejos más rápidas y formadas que las células del control sin la mutación.
Además, las células con la mutación se podrían utilizar para comenzar a nuevas colonias cuatro o más veces, mientras que no podrían las células del control. Esto demostró que vivieron las células con la mutación más de largo que normal.
La proliferación e inusualmente duraderos rápidos son características de las células de cáncer.
Tres genes de Hox se podían implicar en la proliferación creciente de las células del progenitor. Un análisis demostró el de los tres, el gene HoxA9 era overactive. Su proteína era hecha en los niveles mucho más altamente que normal.
Además, los investigadores también descubrieron los cambios que pudieron explicar porqué el gene es overactive. Por ejemplo, encontraron que las proteínas llamaron las histonas, que ayudan a controlar la actividad de un gene, eran alterados.
“Demostramos que las histonas se están modificando de las maneras que pueden aumentar la actividad del gene HoxA9,” dicen a primer autor Adrienne M. Dorrance, estudiante graduado en el laboratorio de Caligiuri y el recipiente de la señora Tata Memorial Trust Award para su trabajo sobre este gene. “Creemos que la mutación está activando de alguna manera esta modificación.”
A pesar de estos cambios, la tensión del ratón no desarrolla leucemia.
“La falta de los ratones de desarrollar leucemia sugiere que la duplicación en tándem parcial ocurre temprano en el proceso leukemic y que las mutaciones adicionales son necesarias para que ocurra la enfermedad,” Dorrance dice. “Que es lo que encendido nos ahora enfocan.”
“En última instancia,” Caligiuri dice, “creemos que este ratón fomentará nuestra comprensión de cómo la leucemia se convierte y abre las nuevas opciones terapéuticas para este grupo de pacientes de AML con un pronóstico pobre.”
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El financiamiento de señora Tata Memorial Trust Award y el instituto nacional del cáncer apoyó esta investigación.
Contacto: Sala de Darrell E.
Universidad de estado de Ohio
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