“Cuando hay demasiada enfermedad, se abruma el sistema inmune y una vacuna del cáncer puede no ser provechosa,” dice a Jorge Cortes, M.D., profesor en el departamento de la leucemia. “Pero después de que hayan tratado a los pacientes, hay a menudo un nivel bajo de la enfermedad, así que nuestra idea es que podemos agregar una vacuna en ese punto para eliminar el cáncer antes de que tenga una ocasión de crecer detrás otra vez.”
“Esto es un rato emocionante en la investigación de cáncer, dada nuestra comprensión creciente de la naturaleza molecular del cáncer y de la inmunorespuesta,” dice a Patrick Hwu, M.D., silla del departamento del melanoma. “Nuestro último éxito dependerá probablemente de la combinación racional de los chemotherapies apropiados, terapias apuntadas, e inmunoterapia, tal como vacunas terapéuticas del cáncer.”
Comenzando con el antígeno de la leucemia
Todas las táctica vaccíneas del cáncer que son convertidas y probadas en la puntería del M.D. Anderson para engañar el sistema inmune del paciente del cáncer en el pensamiento de él están atacando bacterias o un virus (véase sidebar). Los diseñan para consolidar las defensas naturales del cuerpo contra un cáncer que se ha convertido ya, y éste podría parar un tumor existente del crecimiento más lejos, evitar que el cáncer se vuelva después de que se haya tratado, o eliminar las células de cáncer no matadas por tratamientos anteriores.
Estos esfuerzos se concentran en un subconjunto de los cánceres que los investigadores del M.D. Anderson creen son los más favorables a las vacunas del cáncer - la leucemia y los cánceres sangre-basados linfoma (porque es rojo y la sangre blanca y las células del sistema de la linfa es más fácil de alcanzar y manipular) y algunos tumores sólidos, incluyendo melanoma, que se parecen sacar, inmunorespuesta natural, si débil.
En 2003, el reconocimiento de este foco, M.D. Anderson abrió su centro para la investigación de la inmunología del cáncer, que se cree para ser el primer programa comprensivo en los Estados Unidos en las cuales los inmunologistas básicos y clínicos trabajan juntos en ambientes abiertos del laboratorio para desarrollar los tratamientos inmunológicos para el cáncer.
Los cuatro departamentos del M.D. Anderson que colaboran dentro del centro para la investigación de la inmunología del cáncer - inmunología, linfoma y Myeloma, melanoma, y trasplante de la sangre y del tuétano - han acumulado programas de investigación básicos y de translación fuertes para desarrollar vacunas de la novela, para fabricarlas en la célula en sitio que procesaba instalaciones, y para probarlas en pacientes.
Entre los científicos que están conduciendo este esfuerzo están Larry Kwak, M.D., Ph.D., la silla del departamento del linfoma, y Patrick Hwu, el departamento de la silla del melanoma, ambas quién fueron reclutadas recientemente de los institutos nacionales de la salud (NIH). Ensamblan a Liu, a un inmunologista principal que vinieron a M.D. Anderson en 2002 del biotech y de la industria farmacéutica, y a Jeffrey Molldrem, M.D., profesor en el departamento de la sangre y del trasplante del tuétano, que ayudó a la investigación vaccínea del cáncer pionero en M.D. Anderson.
“Tenemos un número de vacunas de cosecha propia, iniciadas en los laboratorios de investigación en M.D. Anderson, que son ejemplos verdaderos de la investigación de translación,” Kwak decimos. “El centro para la investigación de la inmunología del cáncer existe en parte para tomar agentes terapéuticos de promesa de nuestra propia tubería institucional en cuidado paciente, y esta estrategia está prosperando.”
La vacuna de Molldrem, desarrollada hace aproximadamente 10 años para tratar la leucemia myeloid avanzada, éxito demostrado del principio, y ahora se está probando a través de M.D. Anderson en diversos tipos de leucemia que originen de las células de sangre myeloid.
Molldrem y su equipo podían encontrar que un antígeno especial del tumor, que llamaron PR1, sobre-está expresado en células myeloid de la leucemia. La vacuna combina PR1 con una sustancia que estimule el sistema inmune y ordene las células de T para matar a la leucemia y para salir de las células normales solas. La primera prueba de la vacuna del peptide demostró que podría producir respuestas completas en algunos pacientes con la leucemia myeloid avanzada para la cual no hay otra terapia acertada.
Tal éxito temprano Molldrem “asustado”, él dice. “Inicialmente, éramos el intentar justo ver si podríamos alzar inmunidad al antígeno que habíamos identificado - no contábamos con remisiones moleculares, especialmente en una fase I de ensayo y en un grupo tan refractario. Eso nunca se describe antes para cualquier vacuna,” él dice.
La prueba adicional ha demostrado que la vacuna puede inducir respuestas completas en 20 por ciento de pacientes con la leucemia aguda avanzada para la cual todas las formas de quimioterapia habían fallado. Además, la vacuna también aparece ofrecer una memoria inmune después de solamente tres dosis, dice Muzaffar Qazilbash, M.D., profesor auxiliar en el departamento de la sangre y del trasplante del tuétano que está conduciendo un ensayo clínico en curso.
La vacuna del peptide PR1 es empizarrada ser probado en M.D. Anderson en otras clases de leucemia del origen myeloid, tal como leucemia myelogenous aguda (AML), de la leucemia myelogenous crónica (CML), y de síndromes myelodysplastic pre-leukemic.
Una vacuna puede incluso ser útil en los pacientes que responden bien al tratamiento, dice Cortes, porque incluso las mejores terapias pueden no eliminar todos los rastros de la enfermedad. Por ejemplo, Cortes está probando la vacuna del peptide PR1 en los pacientes de CML que han hecho bien con la terapia de Gleevec, que guarda el cáncer en la bahía cuando está utilizada continuamente, pero no la elimina. “Uniforme con las grandes drogas que ahora tenemos que tratar CML, conseguimos al punto donde sigue habiendo el pedacito pasado de la enfermedad obstinado, y podemos necesitar algo más guardarlo bajo control o eliminarlo,” Cortes dice. “Hay una cierta evidencia que una inmunorespuesta puede desempeñar un papel en la eliminación de estos cánceres, así que usar una vacuna es una gran idea.”
Cortes acaba de abrir un ensayo clínico que prueba el concepto en los pacientes de CML que continuarán siendo tratados con Gleevec. Veinte pacientes recibirán la vacuna y otros 20 recibirán una combinación de la vacuna y del interferón, que estimula una inmunorespuesta. “Gleevec era la primera brecha principal en el tratamiento de CML, y, en mi opinión, el siguiente será modulación inmune,” Cortes dice.
Vacunas personalizadas de prueba
La investigación vaccínea temprana en el linfoma (un cáncer de las células de sangre blancas linfocíticas) dató de los estudios en ratones en los años 70 en que un antígeno del tumor del linfoma fue encontrado. Ese descubrimiento condujo Kwak, entonces en el instituto nacional del cáncer (NCI), para probar una vacuna terapéutica del linfoma altamente prometedor. Los primeros informes de su éxito, en 1999, demostraron remisiones moleculares completas y supervivencia enfermedad-libre del largo plazo en 75 por ciento de los pacientes que utilizaron la vacuna después de la quimioterapia para el linfoma.
La vacuna, ahora conocida como Biovaxid después de ser licenciado a una firma del biotech por NCI, ahora se está probando en un ensayo clínico de la fase III nacional. Este estudio, conducido en M.D. Anderson por Sattva Neelapu, M.D., profesor auxiliar del linfoma, está probando la terapia en 460 pacientes con linfoma folicular, una forma de linfoma del non-Hodgkin.
La diferencia entre esta vacuna y la vacuna del peptide PR1 es que es una vacuna del “idiotype”, adaptada a los antígenos únicos del tumor del paciente, dice Kwak, que ha continuado sus estudios vaccíneos en M.D. Anderson. En esta terapia individualizada, las células se cosechan del nodo de linfa de un paciente, y los marcadores únicos del cáncer en el exterior de sus células de cáncer se identifican. Para crear la vacuna del idiotype, los investigadores funden las células del tumor del antígeno-cojinete a las células del ratón anticuerpo-que producen que actúan como mini-fábricas, batiendo hacia fuera las cantidades grandes de los antígenos de la proteína, que entonces se dan de nuevo a pacientes con un aumentador de presión del sistema inmune.
A fin de ver si una más vacuna “robusta” del cáncer puede ser producida, Neelapu, que era parte del equipo de Kwak en el NCI, ha abierto dos ensayos en el M.D. Anderson en el cual vacunan a los voluntarios sanos. Estos ensayos, en los cuales Sergio Giralt, M.D., profesor en el departamento de la sangre y del trasplante del tuétano, está colaborando, están para el tratamiento de los pacientes con myeloma múltiple que son empizarrados recibir un trasplante de la célula de vástago de un donante emparejado.
En esta estrategia, que también será probada en pacientes en el NIH, vacunarán a los donantes de la célula de vástago con el antígeno del tumor del paciente. “El donante tiene un sistema inmune sano y puede montar una reacción contra el antígeno,” dice Neelapu. Esas células de vástago preparadas entonces serán dadas de nuevo al paciente, “mejorando la ocasión de a graf-contra-myeloma efecto,” él dice.
También están siendo siendo probado en M.D. Anderson dos diversas vacunas del idiotype para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), un cáncer en el cual la médula haga demasiados linfocitos.
Una de las vacunas, co-desarrollado por Guillermo Wierda, M.D., Ph.D., profesor auxiliar en el departamento de la leucemia, con los colaboradores en la universidad de California, San Diego, utiliza técnicas de la terapia del gene. Las células de sangre del tumor se extraen de pacientes, y después se envían a una célula que procesa la facilidad en M. la D. Anderson, donde las células se infectan con un virus que lleve un gene que active el sistema inmune. Cuando las células se dan de nuevo a los pacientes, a la fabricación transformada de las células de la leucemia la proteína de la activación y de tal modo a la función como vacuna, dice Wierda. Las “células de la leucemia estimulan eficientemente las células de T para reaccionar contra ellas así como contra las células próximas de la leucemia que no han sido infectadas por el virus,” él dicen. El ensayo clínico está alistando a pacientes y probará si una sola dosis de la vacuna puede producir una reacción inmune contra la leucemia.
La segunda vacuna, conocida como MyVax y desarrollada por Genitope Corporation, ahora se está probando en un ensayo de la fase I/II en nueve instituciones. Combina un antígeno del idiotype de las células del tumor del paciente individual con un estimulante inmune derivado de los crustáceos. “Porque este ensayo está en los primeros tiempos, el intento es considerar si la vacuna estimula una inmunorespuesta al punto que el tratamiento de la quimioterapia se puede retrasar en estos pacientes,” dice Wierda, que está conduciendo el ensayo en M.D. Anderson.
“Los chemotherapies que ahora tenemos para CLL son muy acertados en poner a pacientes en la remisión, pero la mayoría recaerá,” dicen Wierda. “Si podemos estimular una reacción inmune contra las células de la leucemia mientras que hay enfermedad mínima, podría ofrecernos una estrategia curativa.”
Ejército inmune del melanoma que se amplía
El melanoma es uno de los pocos tumores sólidos que se parece el sistema inmune humano “considera,” dice Hwu, el departamento de la silla del melanoma. Pero esa respuesta natural de la célula de T a un antígeno en la célula del melanoma es demasiado débil conquistar un tumor creciente, así que los investigadores conducidos por Hwu han encontrado maneras de aislar las células de T de los tumores de los pacientes, de crecerlos en cantidades grandes en el laboratorio y de darlas de nuevo a pacientes. Esta estrategia, conocida como “transferencia adoptiva de la T-célula,” diferencia de ésa tomada por Kwak, porque Hwu está proporcionando un sistema más inmune “munición” para atacar los antígenos ya existentes del tumor.
Antes de venir a M.D. Anderson del NCI en 2003, Hwu encontró este método podía contraer tumores por la mitad alrededor de pacientes con el melanoma metastatic - una tasa de respuesta más alta que cualquier otra terapia para este cáncer avanzado.
Su desafío, sin embargo, ha sido subir con maneras de crecer las células de T eficientemente, Hwu dice. “Estamos intentando desarrollar una manera de hacer este más fácil de proceso y más eficaz.”
Hwu ha comenzado a probar lo que él espera es una versión mejorada de este acercamiento. Implica el aislar de las células dendríticas de un paciente (células inmunes que primero detectaron microbios y asesinos alertas de la célula de T) y el infundir de ellos con mil millones de las células de T que se han aislado de pacientes y se han ampliado en el laboratorio. Antes de que los pacientes reciban la quimioterapia para tratar su melanoma, los investigadores toman una muestra de la sangre para aislar las células dendríticas, que después se crecen en el laboratorio y se exponen al antígeno del melanoma del paciente, dicen Willem Overwijk, Ph.D., profesor auxiliar en el departamento de la oncología médica del melanoma. “Las células dendríticas toman el antígeno y son listas presentarlo a las células de T, que harán las células de T activarse,” dicen Overwijk, que ayudó a desarrollar este acercamiento.
Un ensayo clínico que probaba este protocolo se abrió a principios de 2006, después de Hwu y de su equipo de investigación trabajados por dos años con el NIH y de la administración del alimento y de la droga de los E.E.U.U. en el protocolo. En este estudio de la fase I/II, 50 pacientes todos recibirán un curso corto de la quimioterapia mientras que sus células se están creciendo en el laboratorio. La mitad entonces recibirá una mezcla ampliada de sus propias células dendríticas y de T, mientras que las otras células de T de recepción únicamente de la voluntad de la mitad.
“Este ensayo de la novela es tan increíblemente complicado e implicado que pocos lugares pueden hacerlo,” dice Overwijk. El “m. D. Anderson tiene la infraestructura y la maestría para permitir hacer todo el esto en casa. Puede tomar esta clase de esfuerzo de hacer un impacto en el tratamiento del melanoma.”
Mientras que la transferencia adoptiva de la célula de T se puede requerir para el melanoma avanzado, las enfermedades del primero tiempo se pueden tratar con las vacunas solas. En otro ensayo para los pacientes con el melanoma del primero tiempo, Hwu y su equipo están combinando una vacuna para estimular las células de T con la droga Lupron del cáncer de la próstata, que obstruye la producción de la testosterona. Resulta, dice Hwu, que cuando se bloquean las hormonas del sexo, la glándula del timo comienza a producir las nuevas células de T. Esto es una “sorpresa maravillosa,” dice Hwu, porque la glándula del timo cierra en gran parte la producción de la célula de T después de pubertad. “La droga producirá un timo de trabajo, que será preparado por la vacuna de la célula de T,” él dice.
Glioblastoma
Otro tumor sólido - uno que es aún más traidor que melanoma - aparece responder a una vacuna de la novela que es convertida y probada en M.D. Anderson.
Esta vacuna aumentó perceptiblemente la esperanza de vida en pacientes con el multiforme del glioblastoma (GBM), el tipo más peligroso de tumor de cerebro. Los resultados sorprendían tan que el ensayo fue parado antes de la acumulación completa, y una compañía farmacéutica adquirió las derechas a la droga. Un estudio más grande, multi-institucional, seleccionado al azar se está planeando, dice a Amy Heimberger, M.D., profesor auxiliar de la neurocirugía que condujo el ensayo, conducido en M.D. Anderson y en el centro médico de Duke University.
Ella describe la vacuna como fácil utilizar el tratamiento “disponible” que puede potencialmente ayudar a hasta 50 por ciento de todos los pacientes de GBM a guardar su cáncer en la bahía por un período del tiempo. Resultados del interino de la demostración de ensayo clínica de la fase II que la vacuna retrasa perceptiblemente la progresión de tumores hasta que el cáncer encuentra un nuevo camino del crecimiento.
Según resultados Heimberger presentó en abril en la reunión anual de la asociación americana de los cirujanos neurológicos (AANS), supervivencia mediana para los 23 pacientes probados es por lo menos 19 meses, y solamente cuatro pacientes han muerto del cáncer, que la figura sobrepasa la supervivencia mediana de 14 meses para los pacientes con GBM que se traten con la quimioterapia y la radiación más actuales, y la supervivencia mediana de 4 meses para los pacientes untreated, ella dice.
“No podemos decir que esta vacuna es mejor que la quimioterapia porque no hemos probado los dos tratamientos head-to-head todavía,” ella dice. “Sin embargo, hasta ahora, los resultados han excedido las expectativas que teníamos para esta vacuna.”
Heimberger y un equipo de investigadores diseñaron la vacuna para alertar el sistema inmune del cerebro a la presencia de apenas un tipo de proteína que tachona el exterior de un tumor de la glioma. Esta proteína, variante epidérmica III (EGFRvIII) del factor del crecimiento, se encuentra en 30 por ciento a 50 por ciento de tumores de cerebro, así como en algunos cánceres de pulmón del pecho y de la no-pequeño-célula, pero no en tejido fino normal. Heimberger cree las gliomas de las impulsiones de EGFRvIII para separarse, que podrían explicar porqué estos tumores de cerebro son inusualmente peligrosos e invasores.
La vacuna contiene un pedazo sintetizado del antígeno de EGFRvIII, así como los compuestos que estimulan las células dendríticas del sistema inmune, que entonces activan el sistema inmune en general y las células de T del asesino particularmente. “Trampea el cuerpo en el pensamiento de que EGFRvIII es extranjero, y las células de T se envían adentro para matar al tumor,” Heimberger dice.
“Ésta es una prueba del concepto, y el uso óptimo de la vacuna puede estar con la quimioterapia para retardar más lejos la progresión,” dice Heimberger. “Aún, esto es emocionante a nosotros porque la gente ha estado intentando utilizar inmunoterapia contra gliomas durante mucho tiempo.”
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Sidebar
El aprender dar vuelta al sistema inmune humano contra cáncer
Está considerablemente más desafiador para desarrollar vacunas contra cáncer que contra bacterias y virus, dice a Patrick Hwu, M.D., silla del M.D. Anderson del departamento del melanoma.
La prevención de la infección con una vacuna es relativamente directa, él dice, porque capitaliza en el sistema inmune elegante del cuerpo, que se fija sobre todo hasta reconocer y atacar las proteínas extranjeras (“antígenos”) encontradas en microbios invasores. “Vivimos en un mar de bacterias y de virus, y nuestro sistema inmune se ha desarrollado para reconocer la biología de estos patógeno para montar respuestas potentes contra ellos,” él dice.
Una vacuna tradicional introduce tan un no-infeccioso “mordida” del antígeno el patógeno a un cuerpo antes de el cual no ha sido infectado por él, y esta exposición breve e inofensiva activa el sistema inmune contra el microbio e instala una memoria a largo plazo que confiera protección duradera.
Pero los cánceres “se derivan de nuestros propios tejidos finos, y por lo tanto nuestro sistema inmune que patrulla no se programa para reconocer las células de cáncer como extranjero,” dice Hwu.
“El sistema inmune no está muy dispuesto a atacar las cosas que parecen sí mismo o el anfitrión, y hay todas las clases de circuitos reguladores que guarden el sistema inmune abajo si todo aparece ser normal, aun cuando puede ser que no esté,” dice Willem Overwijk, Ph.D., científico de translación que trabaje en vacunas del melanoma.
Especula eso puede ser porque el “cáncer realmente no amenaza la existencia de la especie humana, al igual que las enfermedades infecciosas, porque la mayoría de los cánceres ocurren después de la edad 65,” Yong-Junio Liu, M.D., Ph.D., jefe del centro del M.D. Anderson para la investigación de la inmunología del cáncer y silla del departamento de la inmunología.
Sin embargo, Liu agrega, la existencia de la enfermedad autoinmune indica que el sistema inmune es capaz de atacar el tejido fino del “uno mismo”. “El truco está aprendiendo cómo conseguirlo para atacar el tejido fino malo en lugar de otro,” él dice.
Otro problema importante es que los virus y las bacterias causan muchos de daño al tejido fino, que produce la inflamación - otra bandera roja que alimente el sistema inmune para actuar. Una fuerza eficaz de la vacuna tiene que hacer igual, los investigadores dicen.
El desafío, entonces, está “crea” una inmunorespuesta duradera a través de una vacuna. Mientras que más allá de décadas del esfuerzo en esta dirección han producido solamente resultados tibios, los expertos ahora creen que saben bastantes sobre inmunidad humana para diseñar acercamientos racionales.
Las “estrategias vaccíneas del cáncer tienen una historia larga en medicina y esa historia no ha sido muy favorable,” dice al médico y a investigador Guillermo Wierda de la leucemia del M.D. Anderson, M.D. “hemos pasado con períodos del entusiasmo y de la decepción, y ahora estamos en un período del entusiasmo otra vez.”
Una razón, él dice, es que la comunidad de investigación ha podido encontrar pedazos de antígenos de la proteína en el exterior o el interior de los tumores que son relativamente únicos a las células de cáncer. El trabajo ahora es manipular las células dendríticas del centinela del sistema inmune y las células de T que destruyen para buscarlas abajo y para destruirlas de la misma forma que esas células atacan microbios.
“Una comprensión fundamental del sistema inmune se ha desarrollado solamente durante las cuatro décadas pasadas o así pues, y ese conocimiento es crítico para las vacunas del cáncer que se convierten,” dice a Jeffrey Molldrem, M.D., profesor en el departamento de la sangre y del trasplante del tuétano.
“Por ejemplo, una de las piezas más difíciles es identificar que los antígenos para dirigir la inmunorespuesta contra cualquier tipo dado del tumor,” él dicen. “Puede haber diez de millares de diversas proteínas y de variantes de la proteína que consiguen turned over en diversas horas en una célula, así que el intentar identificar que la célula de T considere realmente es clase como de encontrar una aguja en un haystack,” Molldrem dice. “Pero ahora tenemos una escala molecular para entender cómo trabaja, que es una herramienta importante para dirigir reacciones inmunes contra un tumor.”
Los investigadores en M.D. Anderson ahora tienen una caja de herramientas de los antígenos de la proteína que pueden utilizar para crear vacunas. La idea es tomar los antígenos específicos que sobre-se expresan en ciertas células del tumor y manipularlas para estimular las células de T del cuerpo para destruir todas las células de cáncer que expresan ese antígeno, dice Hwu. Otra estrategia es crecer las células de T que reconocen el tumor, entonces las administra de nuevo al paciente para destruir las células de cáncer.
Los científicos también están trabajando para imprimir cada célula nuevamente preparada con una memoria duradera que te permita luchar cánceres como se convierten, otra vez de la misma forma esa poliomielitis y las vacunas del sarampión trabajan en un cierto plazo, Liu dice. Los pacientes pueden entonces ser inmunizados contra la repetición del cáncer o aún contra el desarrollo del cáncer.
“Estamos aplicando los principios aprendidos de la inmunorespuesta natural a los patógeno en la generación de vacunas anti-tumor nuevas,” Hwu dice. “Como investigadores del cáncer, nuestra meta es enjaezar la energía del sistema inmune contra cáncer.”
Contacto: Scott Merville
Universidad del centro del cáncer de Tejas M.D. Anderson
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