El EL Khoury, lustre, y colegas divulgó el 11 de marzo en la medicina en línea de la naturaleza se acelera que cuando se deteriora la migración microglial, patología y la supervivencia se acorta dramáticamente en un modelo transgenic del ratón Alzheimer de neurotoxic' S. “mientras que el pensamiento en el pasado que pocos años eran que el microglia puede desempeñar un papel, el nuestro encontrar indica que pueden también ser neuroprotective,” dijo el EL Khoury.
Protector avanzado
Microglia se distribuye a través del cerebro normal como centinelas. “Están supervisando constantemente el cerebro, y si detectan peligro, tal como un patógeno infeccioso o una sustancia tóxica, cualquiera acumularán donde está esta sustancia o enviar procesos para tomar el cuidado de ella,” dijeron el EL Khoury. De hecho, los científicos han sabido por una cierta hora que frunce del microglia alrededor de placas amiloideas. Pero estos últimos años, el trabajo del EL Khoury, lustre, y otros laboratorios ha revelado que beta amiloideo saca el lanzamiento del monocyte protein-1 quimiotáctico (MCP-1) del microglia; MCP-1 es una proteína quimiotáctica importante que sirve como faro autoguiado hacia el blanco para el microglia de la migración. También se eleva en el tejido fino del cerebro de Alzheimer. Estos resultados sugieren que el microglia pueda pisar una trayectoria quimiotáctica de la médula y los vasos sanguíneos en el cerebro en respuesta a una acumulación de beta amiloideo. “Figura tan una buena manera de tratar el papel del microglia en el cerebro del ANUNCIO es evitar que las células entren en el cerebro o acumulando en las placas,” dijo lustre.
Para inhibir la migración microglial, los investigadores dieron vuelta a los ratones que carecen Ccr2, el receptor microglial del chemokine que ata MCP-1. El EL Khoury y colegas cruzó ratones de Ccr2-negative con los ratones transgenic que producen la proteína beta amiloidea humana del precursor del mutante (APP). Los animales del APP tienen algo de la patología encontrada en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo una acumulación edad-dependiente de placas amiloideas y los problemas el aprender y de la memoria.
“Mientras que el pensamiento en el pasado pocos años era que el microglia puede desempeñar un papel neurotoxic, el nuestro encontrar indica que pueden también ser neuroprotective.” |
“Qué no esperábamos ver éramos una respuesta tan dramática y temprana,” dijo el EL Khoury. La primera cosa los investigadores conocidos era que los ratones de Ccr2-negative APP comenzaron a morir en una edad muy joven. Por 130 días de viejo, solamente 15 por ciento de los animales sobrevivieron, en comparación con alrededor 70 por ciento de los ratones del APP. Ésos con solamente una copia de Ccr2 se fueron levemente mejor, 40 por ciento que sobrevivían al día 130, sugiriendo un efecto de la dosificación del gene.
A pesar de su supervivencia pobre, los ratones de Ccr2-negative APP no se parecen tener una capacidad creciente de producir beta amiloideo comparada a sus contrapartes receptor-positivas del chemokine. Los niveles del APP y de las enzimas que hienden el precursor para rendir beta amiloideo estaban iguales en todos los ratones. Pero los animales de Ccr2-negative tenían niveles perceptiblemente más altos de beta amiloideo en el cerebro, desde 65 días de viejo, indicando que el peptide puede no conseguir despejado tan rápidamente como en animales del control. Además, la pérdida del receptor del chemokine correlacionó con niveles mucho más altos de los depósitos beta amiloideos, que, aunque normalmente imperceptibles en ratones del APP en 65 días de viejo, eran abundantes en los animales de Ccr2-negative.
efecto del Contra-amiloide
Los resultados indican el juego del microglia un papel crucial en los primeros tiempos muy de la patología manteniendo el cerebro libre de beta amiloideo. En apoyo de esta idea, los investigadores encontraron que había muy poco microglia en el cerebro de los ratones de Ccr2-negative APP (véase la figura) comparados a los controles. Además, mirando los marcadores de la superficie de la célula que distinguen migratorio del microglia del cerebro, del EL Khoury y de los colegas residentes encontraron que los números de las células de la migración que infiltran el cerebro son elevados por alrededor de eightfold en ratones del APP. En cambio, el número del microglia de la migración en el cerebro de los ratones de Ccr2-negative APP está no más arriba que en el salvaje-tipo animales. “Éste es el encontrar particularmente interesante porque establece la parte del mecanismo a través de el cual el microglia está acumulando en el cerebro del ANUNCIO,” dijo lustre.
Las drogas que bloquean CCR2 se están probando actualmente en seres humanos con enfermedades inflamatorias crónicas tales como atherosclerosis, artritis reumatoide, y esclerosis múltiple. “Nuestro estudio sugiere que tales agentes podrían aumentar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer en algunos individuos susceptibles,” lustre advierte, “y esto será importante mirar hacia fuera para pues van los ensayos de los blockers CCR2 adelante.”
EL Khoury de José de la cortesía
Amiloide contrario de Microglia. En los ratones que producen la proteína amiloidea humana del precursor, el microglia (marrón oscuro) infiltra el cerebro (a la izquierda). Cuando se quita por ablación el receptor microglial Ccr2 del chemokine, se bloquea la migración celular (derecho) y se exacerba la patología.
Todos dichos, los resultados indican que juego del microglia de la migración un papel crucial y temprano en un modelo del ratón de Alzheimer, y por lo tanto potencialmente en la enfermedad humana. “Demostrando que el microglia tiene un papel protector en ayudar a quitar beta amiloideo del cerebro, nuestros resultados sugerir que eso realzar la acumulación de estas células pueda ser beneficioso a los pacientes con el ANUNCIO de la temprano-etapa,” lustre dicho.
Aunque qué sucede como progresa la enfermedad puede ser más complejo. El EL Khoury sugirió que el microglia pueda alterarse si siguen activados durante mucho tiempo. Este interruptor podría conducir a la producción de cytokines y de toxinas favorable-inflamatorios, tales como especies reactivas del oxígeno, que han sido documentadas por el EL Khoury y otros. Un sino similar acontece monocytes en placas atherosclerotic: recolectan inicialmente para quitar el material de la placa, pero llegan a ser posteriormente tóxicas a las células de los vasos sanguíneos.
Además del EL Khoury y lustre, los co-autores en el estudio incluyen Michelle Toft, Suzanne Hickman, medios de Terry, Kinya Terada, y Changiz Geula. El EL Khoury, que está trabajando en establecer un laboratorio del neuroimmunology en el centro para la inmunología y las enfermedades inflamatorias en MGH, planea continuar estudiando el papel del microglia en Alzheimer' S. |
