BRAFを永久に活動化させて残す突然変異は人間癌、説明される研究者の高周波にある。 そのような突然変異は多数場合の70%起こるメラノーマで特に流行する。 またあるcolorectal、卵巣および肺癌にあるそれらの突然変異は細胞増殖および腫瘍の成長につながった。

けれども活動化BRAFの突然変異は(臨床言葉「母斑によって」行く)の82%までにまた温和なモルある。 彩色されたモルはメラノーマに非常にまれただ進歩しないし、老衰を経、分かれ終えるように同じBRAFの突然変異がまた癌にもたらす人間のmelanocytesを顔料作り出すことを結んだことを調査は示した。

「、従って、いかにする活動化させたBRAFのoncogeneを引き起こすメラノーマの自由な拡散および温和な母斑の老衰をか」。 グリーンのチームは知りたいと思った。 彼らはメラノーマが別の方法で突然変異体BRAFに応じて引き起こされる老衰を不活性にする第2欠陥を特色にするかもしれないことを疑った。

それらの要因を見つけるためには、研究者は見つけられたメラノーマおよびモル両方にBRAFの突然変異を(BRAFV600Eとして知られている)表現するためになされた細胞のゲノム広いスクリーンを行なった。 彼らは細胞が分かれ始めるようにするそれらを求めてそれから癌でと同時に他の遺伝子を不具にした。

スクリーンは細胞周期および細胞死の細道、言われた緑の役割を担うために既に知られていた「通常の容疑者」の-遺伝子の多数を含む17の遺伝子の上で回った。 しかしそれらの要因間の分泌された蛋白質IGFBP7の存在は完全な驚きとして来た。

細胞のBRAFV600Eの表現は統合をもたらし、BRAF運転された信号を禁じ、細胞の老衰および死を引き起こすためにその細胞および隣人で機能するIGFBP7の分泌、それらは報告する。

さらに、彼らは人間のメラノーマの細胞に渡されたIGFBP7が成長を遅らせることができることが分った。 見つけるそれは蛋白質がBRAFの突然変異体の腫瘍をまた戦うかもしれないという可能性を上げた。

それらは活動化させたBRAFの突然変異の有無にかかわらず人間のメラノーマの細胞を持つマウスを両方注入した。 マウスはIGFBP7または制御化学薬品が付いている腫瘍の場所でそれから注入された。 蛋白質は大幅に腫瘍の成長を抑制した、彼らは、BRAFの異常な形態とのそれらだけ示す。

最後に、彼らは正常な皮のmelanocytesが低速IGFBP7の探索可能なレベルを表現することを報告する。 それに対して、melanocytesの突然変異体BRAFが蛋白質のレベルを増加することが分ることに一貫したIGFBP7のBRAFの突然変異の明白なハイレベルを運ぶ母斑。 かなり、彼らは、IGFBP7の表現ではなかったBRAFV600E -肯定的なメラノーマで探索可能見つけた。

彼らの調査結果に基づいて、研究者はIGFBP7表現の損失がBRAFV600E仲介された老衰からの脱出を可能にし、メラノーマの起源のクリティカルステップであることを提案した。

「活動化させたBRAF肯定的なmetastaticメラノーマ慣習的な化学療法の代理店に処理し難く、十分な処置の選択に欠けている積極的な病気」、は完了される研究者である。 「BRAFの抑制剤は不完全に開発されたが、不運にも臨床試験で行った。

私達はIGFBP7がBRAFV600E肯定的なメラノーマの細胞ラインで…効率的に[細胞死]引き起こすことを示した。 BRAFV600E含んでいる人間の癌細胞の選択的な感受性はIGFBP7に並び、マウスのBRAFV600E肯定的な腫瘍の成長を抑制するIGFBP7に活動化BRAFの突然変異をことを隠す敵意の処理に於いての役割があるかもしれないことをIGFBP7の機能は提案する。「

研究者は遺伝子機能にNarendra Wajapeyee、ハワードヒューズの医学の協会、プログラムおよび表現および分子薬のマサチューセッツ衛生学校、ウスター、MAの大学含める; ライアンW. Serra、遺伝子機能のハワードヒューズの医学の協会、プログラムおよび表現および分子薬のマサチューセッツ衛生学校、ウスター、MAの大学; Xiaochun朱、遺伝子機能のハワードヒューズの医学の協会、プログラムおよび表現および分子薬のマサチューセッツ衛生学校、ウスター、MAの大学; Meera Mahalingamの皮膚科学、ボストン、MAボストン大学医科大学院の部門; そして遺伝子機能のミハエルR.緑、ハワードヒューズの医学の協会、プログラムおよび表現および分子薬のマサチューセッツ衛生学校、ウスター、MAの大学。