“Mostriamo, per la prima volta, che determinate droghe dell'inibitore di proteasi del HIV direttamente inibiscono un enzima denominato ZMPSTE24, che è importante per la generazione dell'armatura strutturale che sostiene il nucleo delle cellule,„ ha detto Catherine Coffinier, Ph.D., autore di studio e un ricercatore di aiuto alla Scuola di Medicina di David Geffen al UCLA.
I ricercatori del UCLA hanno aggiunto gli inibitori di proteasi del HIV alle colture delle cellule del fibroblasto dell'essere umano e del mouse. Hanno trovato che l'inibizione di ZMPSTE24 dalle droghe dell'inibitore di proteasi del HIV ha condotto ad un'accumulazione del prelamin A, che è un precursore per fare maturare il lamin A una molecola chiave nell'armatura strutturale per il nucleo delle cellule. ZMPSTE24 è membrana-limita la proteinasi metallica intracellulare dello zinco che è richiesta per la conversione del prelamin A al lamin maturo A.
Interessante, i ricercatori hanno trovato che l'accumulazione del prelamin A è stata esagerata in cellule che hanno contenuto la metà di quantità normale di ZMPSTE24.
I difetti genetici in ZMPSTE24 in esseri umani conducono ad un'accumulazione del prelamin A e causano una miriade di fenotipi di malattia, compreso perdita parziale di depositi del grasso di corpo e di sindrome metabolica.
“Il fatto che gli inibitori di proteasi del HIV ostruiscono ZMPSTE24 e sono stati associati con gli effetti secondari simili a quelli osservati con una mancanza genetica in ZMPSTE24 è intriganti,„ ha detto Loren Fong, Ph.D., autore di studio e un professore associato di medicina alla Scuola di Medicina di David Geffen al UCLA.
Il gruppo di ricerca del UCLA è conosciuto per il relativo lavoro sul progeria, una sindrome precoce di invecchiamento. Le sindromi di Progeria possono essere causate dai difetti genetici che interferiscono con la conversione del prelamin A al lamin A.
“Poiché gli inibitori di proteasi del HIV interferiscono con la conversione del prelamin A - il lamin A, crediamo almeno ad un livello biochimico che ci sia un collegamento fra i regimi terapeutici di sindromi di progeria e del HIV,„ Fong abbiamo detto.
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Ci sono molti inibitori di proteasi del HIV sul mercato. Uno dei punti seguenti, secondo Coffinier, è di determinare se il blocco dell'attività ZMPSTE24 e dell'accumulazione del prelamin A è causato da ogni inibitore di proteasi del HIV o soltanto da alcuni di loro.
Tutti studi della corrente sono stati svolti in cellule coltivate, non tessuti dai pazienti HIV-trattati. Negli studi futuri, la squadra del UCLA vorrebbe valutare gli effetti secondari biochimici e patologici degli inibitori di proteasi del HIV in esseri umani che prendono questi farmaci.
“Infine, vorremmo più ulteriormente esplorare perché alcuni pazienti inibitore-trattati proteasi del HIV sviluppano gli effetti secondari mentre altri non fanno,„ hanno detto il Dott. Stephen Young, l'autore di studio e un professore di medicina alla Scuola di Medicina di David Geffen al UCLA.
La squadra del UCLA è stata aiutata dal laboratorio di Christine Hrycyna, un professore associato della chimica all'università di Purdue. La collaborazione era una misura naturale, come Hrycyna e la parte della squadra del UCLA un interesse comune nell'elaborazione ZMPSTE24.
Lo studio è stato costituito un fondo per dagli istituti nazionali di salute, dell'associazione americana del cuore e del fondamento di ricerca di Progeria.
Altri autori di studio includono: Sarah E. Hudon del reparto di chimica all'università di Purdue ed Emily A. Farber e Sandy Y. Chang, entrambi il reparto di medicina, divisione di cardiologia alla Scuola di Medicina di David Geffen al UCLA.
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