“Non slogging attraverso una nebbia più,„ dice il Dott. Younkin, che ha contribuito a definire il senso che la ricerca del Alzheimer ha contenuto molti dei laboratori di ricerca del mondo. “Possiamo vedere per la prima volta la parte superiore della collina e mentre probabilmente non otterremo dove vogliamo essere per molti anni, è realmente emozionante.„ Dott. Younkin contribuito a scoprire che una singola proteina del cervello, conosciuta come amiloide-beta 42 (AB42), sembra essere il giocatore centrale nel disordine. E molta della ricerca della droga del Alzheimer è messa a fuoco sui modi diversi di attacare Aâ42, creduto per essere l'obiettivo più vulnerabile -- tallone del Achilles' -- della malattia di Alzheimer.
“Sappiamo che AB42 è sempre sulla scena ed è chiaramente importante,„ dice Richard Caselli, M.D., che dirige la ricerca della malattia di Alzheimer alla clinica della Mayo in Arizona. “Così il modello prevalente è che AB42 è esso e se potete controllare in qualche modo AB42, potete controllare la malattia di Alzheimer.„
La proteina fornisce l'iniziale “insulto„
Oggi, 20 milione di persone valutato universalmente hanno malattia di Alzheimer. All'interno delle parti difunzionamento di loro cervelli (le zone responsabili di pensiero e della memoria), torcenti i grovigli dei filetti composti delle catene delle proteine molto piccole “di tau„ stanno essendo miliardi interni montati delle cellule di nervo (neuroni). Fuori dei neuroni, altre amiloide-beta (AB) proteine stanno fondendo nei gruppi appiccicosi (piastra) -- analogo della sostanza che blocca le arterie del cuore. Insieme, questi grovigli e piastre interrompono il funzionamento normale delle cellule di nervo, distruggente le vie lungo cui pacchetti di movimento chimico “di informazioni„. Le memorie non possono essere immagazzinate o richiamato e, finalmente, il cervello non può controllare il corpo. Ogni anno circa 4.6 milione nuove genti sviluppano Alzheimer in tutto il mondo e quel numero sta intensificando velocemente. Altretanto poichè 4.5 milione di persone negli Stati Uniti hanno Alzheimer, secondo l'istituto nazionale su invecchiamento e sugli esperti predire quello entro 2050 che il totale aumenterà a circa 15 milione di persone.
Per per scoprire che cosa causa Alzheimer -- piastre, grovigli o entrambi -- i ricercatori in primo luogo hanno cominciato a studiare la gente che ha sviluppato presto la malattia, prima dell'età 65. Un'innovazione ha avvenuto quando il gene ciò ha prodotto i frammenti di ab (amiloide-beta proteina del precursore, o APP) è stato trovato sul cromosoma 21. Ciò ha avuto significato, perché i pazienti con Down Syndrome, tutti di chi ereditano un cromosoma supplementare 21, sviluppano tipicamente le piastre in anticipo ed i grovigli del cervello.
Allora gli scienziati hanno collegato le mutazioni in altri due geni all'presto-inizio Alzheimer e questi due geni sono stati coinvolti nella produzione dell'ab. In 1995, nel ricercatore Dennis Selkoe del Dott. Younkin e di Harvard, M.D., trovato indipendente che tutti e tre le di queste mutazioni aumentano generalmente la produzione dell'ab o un tipo particolare di ab che si compone di 42 amminoacidi -- appena un po'più lungamente 40 del frammento tipico dell'amminoacido ab.
L'individuazione del Dott. Younkin era chiave, fatto appena poichè lo scienziato ha spostato il suo laboratorio dalla riserva occidentale di caso verso la città universitaria della clinica della Mayo a Jacksonville. Una valanga di studi confermativi presto è stata pubblicata ed il mondo di ricerca del Alzheimer ha rivolto rapidamente la relativa attenzione a calcolare fuori i sensi interrompere la produzione di ab. Alcuni ricercatori, quale il Dott. Younkin, hanno ritenuto che nei cervelli della gente che ha Alzheimer, AB42 è depositato in primo luogo, fornente il danno tossico iniziale quello conduce alla formazione di placche ed allora a rottura della tau all'interno dei neuroni. Il concetto è conosciuto come l'ipotesi della cascata dell'amiloide ed ora è accettato da molti ricercatori del Alzheimer quasi come verità di vangelo.
L'analisi preventiva del laboratorio di AB42 ha indicato che le due molecole supplementari sono sembrato formare un gancio sulla proteina dell'amiloide, facente lo più probabilmente per attaccare ad altre proteine dell'amiloide nel cervello. Quindi, i ricercatori hanno concluso che AB42 è ai i depositi di formazione altamente inclini. Le particelle sintetizzate di AB42 fonderanno l'un l'altro entro le ore nel cervello dell'animale, ma le settimane sono richieste affinchè AB40 aderiscano. La ricerca più recente ha indicato che la proteina AB42 piega im modo tale che genera la a pieghettare-strato-come “la mascherina„ quella atti chimicamente per attrarre altre proteine e queste proteine si sviluppano insieme ad un modo cristallino come una palla di neve che emerge da un singolo fiocco ghiacciato.
“Con un obiettivo potenziale, molti nell'industria farmaceutica che volessero progettare i trattamenti per l'ANNUNCIO ha cominciato a riguardare giù l'edizione e quello sforzo completamente ha girato intorno i prospetti di individuazione del qualcosa che potrebbe finalmente aiutare che i nostri pazienti,„ Dott. Younkin dice.
Ora più di 100 mutazioni sono state trovate nei tre geni che causano Alzheimer in anticipo e tutti aumentano la produzione di AB42.
Dell'ab ha prodotto normalmente in esseri umani, 5 per cento - 20 per cento è AB42. Mentre la gente si sviluppa più vecchia, un piccolo numero di piastre e di grovigli si formano. Il rischio che queste lesioni causeranno ad aumenti di demenza con l'età; la metà di tutta la genti 85 e più vecchio è creduta per fare una certa pensare fase ricercatori dello S. del Alzheimer' questa forma comune a Alzheimer è innescata tramite una combinazione di predisposizioni genetiche normali e di altro danno, quali dal trauma capo o gli insulti ambientali sconosciuti. Lentamente, AB40 e AB42 si accumulano nel cervello e cominciano ad interrompere i pensieri e le memorie che definiscono chi siamo.
I rapporti predicono il rischio
Il Dott. Younkin ha unito un gruppo centrale dei ricercatori e dei medici alla clinica della Mayo già che collaborano per studiare la biologia di base della malattia ed i metodi di occuparsi dei pazienti che hanno il disordine. Sulla base della conoscenza che Alzheimer è una malattia della tau aggroviglia come pure la piastra di ab, questi scienziati già stavano sviluppando un mouse che overproduces spontaneamente le proteine di tau.
I ricercatori della clinica della Mayo erano i primi geneticamente al mouse dell'AT. "A" per esprimere una mutazione del gene che controlla la produzione di tau ed in 2000 hanno segnalato nella genetica della natura che il mouse “di tau„ sviluppa lo stesso genere di grovigli neurofibrillary veduti nella demenza umana. In 2001, la squadra della clinica della Mayo ha prodotto un altro nuovo mouse costruito, il primo per esibire i grovigli come pure le due forme di piastra (AB40 e AB42). Nella scienza del giornale, Michael Hutton, il Ph.D., Dennis Dickson, M.D., Jada Lewis, il Ph.D., Yen del Shu-Hui, il Ph.D. e Eileen McGowan, Ph.D., hanno presentato il modello del mouse, ad esempio è il migliore possibile di modello animale verificare le terapie puntate su rallentare, o fermarsi, neurodegeneration.
Il mouse costruito ha rinforzato la nozione che lo sviluppo dei grovigli ha seguito quello di piastra. La patologia di groviglio è stata aumentata nelle regioni dove la piastra ha accaduto, dice il Dott. Hutton, un neurobiologo. Ma che cosa era inoltre interessante era che questi mouse, quei che inoltre sviluppassero la piastra, prodotto più tau dei mouse con soltanto una mutazione di tau. “Che ha dimostrato che ci è un'interazione fra la tau e l'amiloide ed è quell'interazione che causa i deficit conoscitivi,„ dice.
Questi mouse della Mayo sono offerti a tutto lo scienziato che studia la malattia di Alzheimer per appena il costo della produzione loro. Inoltre sono messi a disposizione delle ditte farmaceutiche per aiutarli per provare se le droghe che stanno sviluppando potrebbero ridurre la produzione dei grovigli e/o della piastra.
I modelli del mouse contribuiti per fornire una scoperta di innovazione per i ricercatori della clinica della Mayo.
I medici ai tre luoghi della clinica della Mayo stanno raccogliendo l'anima da migliaia di pazienti del Alzheimer, così come i partecipanti di studio che non hanno la malattia, per determinare come la chimica di anima cambia nel corso degli anni (vedere la storia collegata, definente il rischio della malattia di Alzheimer con l'aiuto di migliaia). Con supporto dagli istituti della sanità nazionali, stavano esaminando il siero di anima per prova di proteina “indicatori„ che potrebbe contribuire a predire quale gente svilupperebbe col passare del tempo la malattia. Un indicatore è ab.
Anche se nessuno conosce che cosa la funzione normale dell'ab è, i ricercatori della clinica della Mayo hanno trovato che potrebbe essere misurato nell'anima e che i livelli sia di AB40 che di AB42 hanno variato nella gente che ha sviluppato la malattia. Che cosa hanno scoperto con questa analisi, tuttavia, le ha sorpresa, dice Neill Graff-Radford, M.D., che dirige la clinica di disordine di memoria del ADRC ed ha condotto il lavoro su un'analisi del sangue destinata per predire il rischio della persona di sviluppare Alzheimer' S.
“I livelli sia di AB40 che di AB42 nell'aumento di anima come persona ottiene più vecchi, ma d'altra parte, qualche gente, diminuzioni AB42,„ dice. Girandosi verso i mouse transgenici, i ricercatori hanno trovato che non appena la piastra ha cominciato a svilupparsi nel cervello, i livelli di AB42 sono diminuito nell'anima e nel liquido spinale.
DRS. Graff-Radford e Younkin avévano preveduto l'invecchiamento e la sovrapproduzione genetico-relativa di AB42 -- l'insulto che conduce dello sviluppo del Alzheimer -- essere riflesso in campioni di sangue. Ma sedendosi insieme in una stanza, esaminante le tabelle che conducono il truffatore di Julia dello statistico, il Ph.D., ha un, i ricercatori ha avvertito un momento classico “un-ha„. Lo hanno veduto. I ricercatori hanno rend contoere che i livelli di AB42 erano caduto perché la proteina sopped in su, assorbente, rapidamente formando le piastre. In opposizione, hanno scoperto quello allo stesso tempo, i livelli del plasma di AB40 continuato per aumentare o di declino molto più lento di AB42.
DRS. Graff-Radford, Younkin ed il truffatore hanno trovato che un a basso livello di AB42 e un di più alto livello di AB40 nell'anima potrebbero essere veduti tre - cinque anni prima che i sintomi della malattia accadessero. A partire da questi dati, i ricercatori della clinica della Mayo hanno determinato una scala dei rapporti per la determinazione quando i sintomi cominceranno: due, quattro, o otto - 10 anni.
“Questa analisi del sangue riflette alcuni dei rischi di chi stanno andando sviluppare la malattia e quando stanno andando rivelare,„ dice il Dott. Graff-Radford. “Il punto cruciale è che potrebbe finalmente offrirci una prova preventiva.„
La squadra della clinica della Mayo sta continuando “segue l'anima„ di 2.000 partecipanti a Rochester e 1.000 a Jacksonville.
Ma i ricercatori sanno che se la loro analisi del sangue di rapporto AB40/AB42 infine può predire chi svilupperà la malattia di Alzheimer, la gente non sarà interessata nel conoscere il loro rischio a meno che qualcosa possa essere fatto per ridurre quel rischio.
Una pillola un il giorno mantiene Alzheimer assente
Verso la fine degli anni 90, il gruppo di ricerca del Dott. Golde come pure altri ricercatori ha scoperto che i residui che hanno inibito la produzione dell'ab realmente hanno inibito AB40 più di AB42. Mentre AB42 è sembrato essere il colpevole reale in Alzheimer, il Dott. Golde è stato convinto che una ricerca sistematica dei residui che hanno abbassato preferenziale AB42 riuscisse. Tuttavia, uno sforzo biennale non ha trovato un tal residuo.
Allora in 2000, nel Dott. Golde ed Eddie Koo, M.D., che ha lavorato all'Università di California, San Diego, ha selezionato parecchie droghe antinfiammatorie nonsteroidal (NSAIDs) alle alte concentrazioni. Con la loro sorpresa, hanno trovato che mentre un certo NSAIDs, come naproxen e aspirin, non ha avuto effetto su AB42, altri, quali ibuprofen ed indomethacin, ha fatto.
L'importanza possibile di questa che trova era immediatamente apparente, il Dott. Golde dice. I grandi studi di popolazione avévano suggerito quella gente che hanno usato NSAIDs hanno avuti un rischio più basso di sviluppare Alzheimer' S. Mentre gli scienziati hanno ritenuto questo NSAIDs potrebbe ridurre l'infiammazione nel cervello -- e ci è molto esso in un cervello con Alzheimer -- DRS. Golde e Koo si sono domandati se c'è ne potessero lavorare per impedire lo sviluppo di Alzheimer selettivamente inibendo la produzione di AB42.
Eppure, DRS. Golde e Koo hanno realizzato quello, senza riguardo a come NSAIDs potrebbe lavorare per fare diminuire il rischio di sviluppare Alzheimer, conducendo i test clinici di NSAIDs in popolazioni al rischio per Alzheimer o in quelle con la malattia essere difficile. L'uso a lungo termine della alto-dose NSAIDs può causare le ulcere allo stomaco, il danno del rene e lo spurgo gastrointestinale in chiunque e quegli effetti secondari sarebbero ancor più prevalenti negli anziani. Inoltre, se NSAIDs stesse funzionando abbassando AB42, il Dott. Golde ha saputo che le dosi elevate molto del NSAIDs sarebbero state necessarie fare una differenza nel rischio del Alzheimer.
Ciò ha significato che un residuo che potrebbe abbassare con successo e significativamente AB42 deve essere uno senza tali effetti secondari severi. Così, il primo NSAIDs che DRS. Golde e Koo selezionati sono stati conosciuti come inibitori COX2 perché sono stati creduti per essere più sicuri. (NSAIDs riduce l'infiammazione perché designano gli enzimi come bersaglio che sono conosciuti come i cyclooxygenases o COX e NSAIDs classico, quali ibuprofen ed indomethacin, inibire non selettivamente i due tipi di enzimi del COX, COX1 e COX2.)
Ma, ancora con la loro sorpresa, DRS. Golde e Koo hanno trovato che molti inibitori COX2 realmente hanno avuti l'effetto opposto su AB42 -- piuttosto allora facendolo diminuire, lo hanno aumentato. I ricercatori allora hanno ampliato la loro ricerca per esaminare più molto attentamente i residui relativi a NSAIDs che potrebbe abbassare AB42 ma il risultato nell'attività notevolmente riduttrice del COX.
Così hanno provato un residuo denominato r-flurbiprofen.
R-flurbiprofen è l'immagine di specchio della droga d'inibizione s-flurbiprofen, ma perché è strutturalmente distinto (molto poichè la destra e le mani sinistre della persona hanno la stessa struttura generale ma non può essere sovrapposto su a vicenda), non inibisce gli enzimi del COX. Il risultato, per concludere, stava incoraggiando -- r-flurbiprofen la produzione inibita AB42 sia in cellule che nei cervelli dei mouse.
Poichè è accaduto, la genetica innumerevole costante di Biotech era prova r-flurbiprofen per trattare il cancro di prostata, perché l'agente lo aveva indicato che potrebbe ridurre il formato dei tumori negli studi dei mouse. Munito con i dati supplementari che r-flurbiprofen i livelli in diminuzione di ab nel mouse del Alzheimer modellano e migliorato i deficit conoscitivi trovati in quel modello, DRS. Golde e Koo si sono avvicinati personalmente alle compagnie farmaceutiche per incoraggiarli a provare r-flurbiprofen nella malattia di Alzheimer.
La genetica innumerevole ha accosentito e in 2006 l'azienda ha segnalato i risultati da un test clinico di fase II che iscrive 207 pazienti con Alzheimer delicato' S. Lo studio ha trovato che r-flurbiprofen i miglioramenti funzionali e conoscitivi prodotti, variando da 34 per cento a 48 per cento, in pazienti che hanno preso la dose elevata, 1.600 milligrammi un il giorno. “Ed era notevolmente sicuro,„ dice il Dott. Golde. “È stato tollerato molto più meglio in esseri umani che era in mouse.„ Ci era inoltre prova che la droga non solo ha migliorato i sintomi ma può realmente ritardare il corso della malattia, lui dice. Le droghe correnti offerte ai pazienti del Alzheimer alleviano soltanto i sintomi.
Sulla base di questi risultati, la genetica innumerevole ha lanciato un test clinico di fase III dei 1.600 partecipanti in estate di 2006, descrivente lo come il più grande studio placebo-controllato mai da intraprendere di una medicina d'investigazione in pazienti con pazienti dello S. del Alzheimer' userà r-flurbiprofen (ora conosciuto come Flurizan) per 18 mesi.
Il Dott. Golde, che non è non coinvolgere in questa prova, sospetti che r-flurbiprofen mostrerà un certo beneficio, ma che più nuovo, gli agenti del progettista AB42-lowering potrebbero essere migliori. “Una droga più potente probabilmente sarebbe più efficace, ma richiederà molto tempo sviluppare così droga di seconda generazione,„ dice. “La bellezza di r-flurbiprofen è che può essere sul mercato rapidamente.„
Il Dott. Golde sollecita una nota ammonitrice. Preoccupa quello a causa di questi risultati, la gente con Alzheimer, o coloro che è al rischio per sviluppare la malattia, forza decidono di prendere le dosi elevate di un AB42-lowering non quotato in borsa NSAID, quale ibuprofen. A causa degli effetti secondari connessi con uso di NSAID, questo potrebbe essere abbastanza nocivo, dice. Effettivamente, perché non inibisce COX ai livelli terapeutici, r-flurbiprofen non è un NSAID, mentre flurbiprofen è, lui aggiunge.
Gli agenti di AB42-lowering possono risultare essere “o una pallottola magica o un fucile da caccia magico,„ dice. “Potrebbero abbassare AB42, ridurre l'infiammazione e fare altre cinque cose che non conosciamo circa.„
Ma ai ricercatori della clinica della Mayo, la grande domanda è se questo residuo, o qualunque altro simile genere di agente, può essere utilizzato molto più presto nella gente ritenuta essere al rischio di sviluppare Alzheimer' S.
“Penso che Alzheimer stia andando essere molto più facile da trattare se potete impedire l'accumulazione dell'ab nel vostro cervello, che se provate a trattarli una volta piastre vi formate,„ il Dott. Golde dice. “Sappiamo che gli statins non funzionano molto bene se un'arteria del cuore è 99 per cento ostruiti, ma fanno se sono presi più presto. La stessa cosa andrebbe per una droga destinata per evitare Alzheimer' S.„
Se r-flurbiprofen il beneficio solido di esposizioni nel test clinico di fase III, quindi potrebbe essere provato come agente preventivo, il Dott. Golde dice. Ma aggiunge che questa “potrebbe possibilmente essere la prova più costosa mai da condurre,„ perché richiederebbe le decadi e farebbe partecipare migliaia di gente. Tuttavia, il Dott. Golde ed i suoi colleghi clinici riparte un obiettivo comune: per finalmente condurre le prove redditizie di prevenzione.
Ristabilimento della memoria via la tau
I ricercatori della clinica della Mayo inoltre stanno lavorando per impedire il danno supplementare l'avvenimento e per riparare le lesioni attuali nella gente che già ha sintomi di Alzheimer' S.
Nel processo, stanno tentando di rispondere alla domanda che stumped il mondo di ricerca del Alzheimer: a che grado è ab responsabile del neurodegeneration veduto nella malattia "
Nessuno conosce che ab fa “normalmente„ all'interno del cervello. “Che è il più grande segreto nella ricerca della malattia di Alzheimer,„ dice il Dott. Caselli. “Vorremmo conoscere che ruolo svolge.„
E nessuno capisce come la tau interagisce con l'ab.
I ricercatori della clinica della Mayo conoscono mólto circa la tau, che gli aiuti stabilizzano i microtubules del roadlike che fanno funzionare gli enti interni delle cellule di nervo. Nel mondo della neurobiologia, la tau è il grande giocatore, responsabile di circa 30 forme di neurodegeneration, compreso demenza frontotemporal, la seconda forma comune di demenza dopo Alzheimer' S.
La malattia di Alzheimer è l'unica forma di demenza in cui l'ab è implicato.
Mentre Alzheimer si sviluppa, la figura delle molecole di tau all'interno dei neuroni cambia; cominciano a staccarsi i microtubules che avévano sostenuto una volta insieme e la legatura nei filamenti accoppiati e torti. “L'ipotesi è che l'ab sollecita i neuroni, liberando le cascate dei segnali che interessano la condizione fosforilata del limite di tau ai microtubules, inducente li ad essere liberato,„ dice il Dott. Hutton. Questo processo risulta essere tossico ai microtubules, che a loro volta non possono trasportare il carico molecolare stato necessario per mantenere il neurone vivo.
“O le strade hanno fornito dai microtubules analizzano a causa di perdita di tau, o la tau si accumula nei grovigli che ostruiscono queste strade,„ lui dice. “Non abbiamo prova se è i grovigli o la perdita di tau che sta causando la morte delle cellule.
“I grovigli che vediamo sono un evento di stadio finale, mentre ci è abbondanza dell'aggregazione di tau che accade prima che questi blocchi stradali compaiano,„ dice il Dott. Hutton. “Comunque, il cervello non può fare fronte senza tau.„
A causa del collegamento fra l'ab e la perdita di tau, i ricercatori della clinica della Mayo ritengono che se l'ab è trattato prima dell'inizio di danno di tau, la progressione della malattia possa essere evitata. “Inoltre sappiamo che la tau è responsabile della morte di un neurone, in modo da inoltre stiamo sviluppando i sensi impedire la tossicità di tau, in grado di causare un rallentamento importante della malattia,„ il Dott. Hutton diciamo.
Così i ricercatori si sono girati ancora verso il loro mouse transgenico di tau, che caratterizza un ¬ on-off unico “dell'interruttore„ per controllare l'espressione del gene di mutante in modo che la malattia potesse essere studiata entrambi presto ed alle fasi ritardate.
Durante questi esperimenti, il gruppo della clinica della Mayo ed i loro collaboratori sono stati storditi per trovare che potrebbero invertire la patologia di tau nella fase iniziale e ristabiliscono la memoria ai mouse che avévano cominciato sviluppare i problemi conoscitivi.
Ma i ricercatori erano dentro per una sorpresa ancora più grande, il Dott. Hutton dice. “Che cosa era stupefacente, assolutamente staggering infatti, è che quando abbiamo invecchiato i mouse più ulteriormente -- al punto in cui la patologia era abbastanza severa, molti neuroni erano morto ed il mouse non potrebbe ricordare c'è ne delle relative mansioni -- quando abbiamo colpito questo interruttore molecolare, il mouse ha recuperato molta relativa memoria.„
Al gruppo di ricerca, questo ha dimostrato che Alzheimer è potenzialmente un processo rovesciabile: che se il deposito dell'ab non è interrotto a tempo, quindi esso può essere possibile per fermare la degradazione di tau e per ristabilire i nervi nocivi. “Una volta che ottenete la malattia, l'efficacia della terapia di ab può essere limitata, in modo da speriamo che la tau sia potenzialmente un obiettivo più emozionante,„ il Dott. Hutton dice. “Se possiamo rimuovere il bloccaggio che sta bloccando i microtubules, può essere che il sistema cominci appena ancora, con i neuroni indietro che funzionano normalmente.„
Il Dott. Lewis dice che gli studi suggeriscono che la tossicità ai neuroni causati dalla tau cominci prima che i grovigli si sviluppino. “In caso affermativo, possiamo potere riparare quel processo in moda da potere rimbalzare il neurone,„ dice.
Il loro successo è stato segnalato in 2005 nella scienza.
“Questi risultati di tau hanno cambiato le nostre idee circa che cosa il potenziale per il recupero è in Alzheimer, ma anche circa che cosa sta causando la perdita di memoria nei pazienti in primo luogo,„ il Dott. Hutton dice. “I nostri mouse hanno perso fra 30 per cento e 50 per cento dei neuroni nelle parti del cervello che sono responsabili della funzione di memoria. Ma, ancora, i numeri sufficienti dei neuroni sono stati lasciati in modo che una certa funzione di memoria fosse realmente ricuperabile. I neuroni hanno cominciato a funzionare correttamente una volta che il processo di malattia fosse fermato.„
Il Dott. Hutton dice che la ricerca di tau è di cinque - 10 anni dietro l'ab ed il fuoco “dei tauologists„ alla clinica della Mayo è di studiare come i grovigli di tau interrompono i microtubules come pure come il cervello recupera e rimuove quei grovigli. Che cosa scoprono può applicar a tutte le malattie di demenza in cui la tau è implicata -- e quella è la maggioranza, se non tutta.
I ricercatori inoltre sono occupati usando il mouse di tau per provare le piccole molecole che già sono state sviluppate per altre malattie che possono arrestare la tau inizialmente dal cambiamento della relativa figura chimica. Un disegno per una droga terapeutica potrebbe essere di inibire le molecole in questione nella fosforilazione anormale della tau ed un altro potrebbero essere di trovare un senso stabilizzare i microtubules. Stupefacente, una droga di cancro, Taxol, impianti per fare appena quello, il Dott. Hutton dice, perché i microtubules stabili non possono dividersi -- quale un cancro deve fare. Sta lavorando con una ditta farmaceutica per vedere se un tal trattamento del cancro potesse funzionare per la malattia di Alzheimer.
Tutti nei geni
Molte malattie balzano dalla miscela unica dei geni, le variazioni della persona che passano giù le generazioni per le combinazioni di uova e di sperma. E dato la scienza di progresso ha fatto nel decodifica del genoma umano, il Dott. Younkin è convinto che alcuni ricercatori di giorno presto abbiano un modello di tutti i geni che sollevano il rischio della persona di sviluppare Alzheimer, anche se appena da un po'qui e là.
“Nel mondo della genetica complessa, questa è un tempo molto emozionante,„ il Dott. Younkin dice. Fa parte di una squadra di scienziati da quattro istituzioni che hanno segnalato appena l'individuazione del quattordicesimo gene che ha un'associazione statisticamente significativa con la malattia di Alzheimer.
In un'emissione in linea del gennaio 2007 della genetica della natura, i ricercatori hanno segnalato un nuovo gene denominato SORL1 (ricevitore sortilin-relativo). Hanno trovato che quella gente che ha ereditato determinate variazioni di SORL1 sembrano avere un rischio aumentato di sviluppare la forma di in ritardo-inizio di Alzheimer' S. Anche se non hanno segnato le variazioni con esattezza esatte, i ricercatori hanno collegato il gene alla malattia in sei gruppi di persone differenti, trovanti che Caucasians che hanno Alzheimer visualizzato una variazione in una zona della sequenza del gene, mentre i African-Americans, i latino-americani e un gruppo di arabi con la malattia hanno visualizzato le variazioni in una posizione differente. Quasi 7.000 genti, di quale circa la metà ha avuto la malattia, sono state incluse nell'analisi.
Nella coltura delle cellule studia, i ricercatori ha trovato che fare diminuire la quantità di proteina SORL1 ha aumentato produzione delle cellule' dell'ab.
Mentre SORL1 probabilmente risulterà essere un contributore secondario all'aggiunta della malattia di Alzheimer generalmente tutta tali giocatori potrebbero infine fornire insieme le parti mancanti di puzzle che risolvono la malattia, il Dott. Younkin dice.
“Alzheimer è una grande malattia per fare la genetica, perché ci sono indicazioni chiare che una persona ha la malattia, che permette di provare il DNA ed il RNA di quell'individuo,„ lui dicono. Quei geni non cambiano mai, in modo da profilare le più di 300.000 variazioni ereditate funzionali nei circa 30.000 geni che ogni persona ha può definire la firma genetica complessa della malattia di Alzheimer, dice.
“Possiamo ora esaminare la differenza nelle varianti del gene fra una persona che ha Alzheimer e una persona che non fa; un'analisi gradice che richiederebbe soltanto parecchi giorni,„ il Dott. Younkin dice. “Se possiamo trovare quelle variazioni in migliaia di gente, potremmo cominciare a vedere quali geni svolgono i ruoli importanti nella malattia di Alzheimer e questi geni potrebbero possibilmente essere obiettivi per gli agenti terapeutici novelli.„
“È tutto il possibile farlo, che è meraviglioso,„ dice, ma aggiunge che mentre la clinica della Mayo sta facendo tale analisi con migliaia di pazienti l'istituzione si preoccupa per attraverso i relativi tre luoghi, molta altra gente dovrebbe essere coinvolto.
Tanto come la ricerca della malattia di Alzheimer ha avanzato durante i 20 anni scorsi, ricercatori della clinica della Mayo dice che l'attenzione è autorizzata circa il prospetto futuro delle droghe di innovazione in questa decade, o persino il seguente. Il Dott. Petersen esprime questa perplessità. “Ci sono milione studi che descrivono come le cose potrebbero accadere e hanno significato, ma non lo conosciamo che sono allineare,„ diciamo. “Dobbiamo mantenere una mente aperta.„
Eppure, ci non è stato mai un migliore tempo, o una prospettiva più luminosa, per i ricercatori della malattia di Alzheimer che spendono le loro carriere che provano a trovare una risposta a questo più devastante delle malattie. “Prima, ci era molta fede e non molta scienza. Era come voi stava conducendo la a agente-come ricerca sull'assassino del Alzheimer che per mezzo degli scalpelli ed i martelli da scheggiare via agli indizi profondamente sepolti,„ il Dott. Golde dice.
“Ora abbiamo gli attrezzi scientifici e macchine operate che permettono che noi siamo così tanto più produttivi e risolviamo progressivamente questo mistero,„ dice. “È un nuovo secolo.„
Definizione del rischio della malattia di Alzheimer con l'aiuto di migliaia
Tanto come i ricercatori universalmente stanno scommettendo che le piastre appiccicose hanno composto di amiloide beta (AB) compiono il ruolo del furfante centrale nella malattia di Alzheimer, tutti i ricercatori sa circa la gente conoscitivo normale che, durante l'analisi, è stata trovata per avere cervelli pieni della piastra.
Questi pazienti non possono essere come sensibile agli effetti tossici dell'ab mentre altri sono, alcuni scienziati speculano.
Ma realmente, gli scienziati non possono spiegarli.
Ecco perché i ricercatori della clinica della Mayo nel Minnesota, Florida ed in Arizona stanno iscrivendo migliaia di individui, compreso i pazienti che non hanno i problemi di memoria, la gente nel declino conoscitivo delicato e pazienti con la malattia, per partecipare a che cosa è collettivamente uno degli sforzi di ricerca epidemiologici della più grande malattia di Alzheimer nella nazione.
A Rochester, che è nella contea di Olmsted, Minn., più di 2.000 residenti da 70 a 89 anni a caso è stato selezionato ed ha firmato in su. Ed a Scottsdale, Ariz., 600 adulti asintomatici nel loro 50s e 60s sono iscritti ad uno sforzo per definire “l'invecchiamento normale.„ A Jacksonville, Fla., oltre 1.000 individui, compreso più di 350 African-Americans, stanno partecipando. I centinaia di pazienti della malattia di Alzheimer che sono trattati alle tre città universitarie della Mayo inoltre stanno partecipando.
Con il permesso generoso dei partecipanti, i ricercatori stanno raccogliendo ordinariamente i campioni di sangue per definire i profili genetici e per cercare i cambiamenti nella chimica di anima, compreso le proteine che sono trasmesse galleggiare a valle dal cervello.
“Vogliamo un tutte questi informazioni per generare un'equazione preventiva che può determinare il rischio dell'individuo di sviluppare la malattia di Alzheimer,„ diciamo Ronald Petersen, M.D., il Ph.D., direttore del centro di ricerca della malattia di Alzheimer della clinica della Mayo. “L'intera idea è di spostare più presto e più presto indietro la rilevazione del processo di malattia.„
Tale delineamento biologico potrebbe anche aiutare nello sforzo per svilupparsi e provare le droghe terapeutiche, dice. “Se chiariamo chi è più probabile sviluppare la malattia, possiamo assegnare giustamente il trattamento,„ dice.
Gran parte dell'anima si è raccolta dalla clinica della Mayo a Rochester e Scottsdale è ripartito con i ricercatori alla clinica della Mayo a Jacksonville. “La diafonia fra questi tre centri realmente sta avanzando la scienza della malattia di Alzheimer,„ dice Richard Caselli, M.D., che dirige la ricerca della malattia di Alzheimer alla città universitaria della clinica della Mayo a Scottsdale.
I pazienti inoltre subiscono la prova conoscitiva periodica e molti di loro offerta da partecipare ad un gruppo di formazione immagine differente studiano. Sulla base del lavoro aprente la strada di formazione immagine di Clifford Jack, M.D., a Rochester, pazienti può subire la formazione immagine a risonanza magnetica (MRI) per esaminare la struttura del cervello, compreso i volumi cambianti nella materia bianca ed i suggerimenti di danno vascolare; SIG. spettroscopia per valutare elaborazione chimica; MRI funzionale per esaminare reazione del cervello allo stimolo; la tomografia a emissione di positroni ed il glucosio (PET) PET l'esame per esaminare le funzioni funzionali della prestazione; e la più nuova modalità, formazione immagine dell'amiloide, che può fornire un'immagine del deposito dell'amiloide nel cervello. La ricerca del Dott. Jack ha formato la base di un $60 milioni, la concessione quinquennale, costituita un fondo per da un'associazione dell'industria e dall'istituto nazionale su invecchiamento, per studiare queste tecniche in tutta la nazione, secondo il Dott. Petersen.
Con questi studi, le speranze che del Dott. Petersen i medici potranno fornire le risposte a quelle si sono preoccupate per la malattia di Alzheimer di sviluppo -- qualcosa nessuno ha potuto mai fare.
“Avere un'equazione preventiva permetterà che noi diciamo, `avete una determinata probabilità di sviluppare Alzheimer,'„ dice. “E se la probabilità è alta e se la terapia è rischiosa o costosa, questi informazioni possono aiutarle a determinare come intervenire.„ |
