Questo oncogene è costituito da uno spostamento anormale fra due cromosomi e provoca una proteina denominata una proteina di fusione. Nell'APL, la proteina di fusione, coinvolgente sempre il fattore RARA della trascrizione, funge da repressor transcriptional potente che interferisce con l'espressione di gene ed impedice la differenziazione normale dei globuli bianchi. Il lavoro precedente di questi due gruppi ha suggerito che l'autoassociazione di PML/RARA, denominata homodimerization e modifiche di posttranslational fosse importante per trasformazione. In più, il ricevitore retinoid di X (RXR) è stato indicato per essere presente in DNA-limita complesso oncogeno di PML/RARA ed è pensato per svolgere un ruolo nella capacità della proteina di fusione di legare a DNA e di regolare l'espressione di gene.
Il Dott. Chi Wai Eric So dall'istituto di ricerca sul cancro a Londra ed il Dott. Shuo Dong dall'istituto universitario di Baylor di medicina a Houston ed i loro colleghi hanno caratterizzato i meccanismi di trasformazione coinvolgere nell'APL dal punto di vista funzionale separando il homodimerization e le proprietà DNA-leganti intrinseche delle fusioni di RARA dalla trasformazione dei globuli primari. I ricercatori hanno trovato che il homodimerization non era sufficiente per trasformazione fusione-mediata RARA, ma i complessi hetero-oligomerici di fusione higher-order di RXRA/RAR che aberrante reclutano i corepressori transcriptional agli obiettivi a valle erano essenziali. D'importanza, la rottura delle vie RXR-dipendenti ha soppresso la trasformazione fusione-mediata RARA. Gli autori inoltre suggeriscono che la rottura dei homotetramers nei homodimers possa essere sufficiente per abrogare l'abilità di trasformazione delle proteine di fusione di RARA. “Questi risultati non solo identificano gli elementi chiave ed i viali potenziali per l'ottimizzazione terapeutica della leucemia RARA-mediata ma inoltre fanno la luce sui meccanismi oligomerici di trasformazione segnalati con i vari fattori leucemia-collegati della trascrizione,„ concludere il DRS. Così e dong.
Un gruppo separato, principale dal Dott. Hugues de Thé da CNRS/University di Parigi 7, ha studiato il ruolo di RXR nel complesso di PML/RARA con vari esperimenti che hanno rivelato che, anche se non richiesto per trasformazione dei globuli nella coltura primaria, RXR era assolutamente essenziale per lo sviluppo di APL nei mouse transgenici di PML/RARA. Attivazione farmacologica di repressione transcriptional di PML/RARA-induced alleviata RXR e di differenziazione innescata di APL soltanto quando RXR era in un complesso con PML/RARA. In più, PML/RARA ha promosso le modifiche di posttranslational di RXR, compreso il relativo sumoylation, una modifica che innesca la repressione transcriptional per RXR e molti altri fattori della trascrizione. “La presenza di RXR nel complesso di PML/RARA non solo notevolmente facilita il DNA che lega ma inoltre è richiesta per differenziazione rexinoid-indotta, dimostrando che RXR sia un socio silenzioso non ma un determinante critico di trasformazione. In più, le nostre osservazioni suggeriscono che il sumoylation dysregulated indotto da PML/RARA possa contribuire all'espressione di gene alterata ed alla patogenesi di APL,„ spiega il Dott. de Thé. |
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Presi insieme, i risultati da questi studi indicano che la formazione di complessi homotetrameric higher-order ed il reclutamento di RXR sono componenti essenziali di trasformazione RARA-indotta e che RXR è un membro chiave della risposta oncogena di PML/RARA-associated che facilita la trasformazione di PML/RARA-induced attraverso i meccanismi multipli e partecipa alla risposta di differenziazione. Più ulteriormente, i complessi homotetrameric e RXR hanno il potenziale di essere obiettivi terapeutici utili per i cancri fusione-mediati RARA.
I ricercatori comprendono giugno Zhu di CNRS/University Parigi a Parigi Cedex e il associé internazionale MPC, l'istituto dell'ematologia, ospedale del laboratoire del CNRS di Schang-Hai di Rui Jin a Schang-Hai; Rihab Nasr, Laurent Pérès, Firenze Riaucoux-Lormière, Nicole Honoré, Caroline Berthier e Dmitrii Kamashev di CNRS/University Parigi a Parigi Cedex; Giugno Zhou di CNRS/University Parigi a Parigi Cedex; Dominique Vitoux, Catherine Lavau, di CNRS/University Parigi a Parigi Cedex; Hugues de Thé di CNRS/University Parigi a Parigi Cedex. Questo lavoro è stato sostenuto dal INCa/Canceropole, dall'ARECA, da P2R, da ATIP, dal fondamento nazionale di scienza naturale della Cina (30525006) e da EPITRON, un progetto integrato costituito un fondo per da Unione Europea nel quadro del sesto programma quadro (LSHC-CT-2005-518417).
Zhu ed altri: “RXR è una componente essenziale dell'in vivo complesso oncogeno di PML/RARA.„ Pubblicando in cellula tumorale 12, 23¨C35, luglio 2007 DOI 10.1016/j.ccr.2007.06.004 http://www.cancercell.org/.
I ricercatori includono Bernd il B. Zeisig, Colin Kwok, Arthur Zelent dell'istituto di ricerca sul cancro nella grande Londra; Pattabhiraman Shankaranarayanan e Hinrich Gronemeyer di Institut de Genetique et de Biologie Moleculaire et Cellulaire a Strasburgo; Dong di Shuo dell'istituto universitario di Baylor di medicina a Houston; "chi" Wai Eric così dell'istituto di ricerca sul cancro nella grande Londra. Questa ricerca è sostenuta dalle concessioni di progetto da ricerca sul cancro Regno Unito (C.W.E.S.), il fondo di ricerca di leucemia (C.W.E.S.), Unione Europea EPITRON LSHC-CT2005-518417 (H.G.), X-TRA-NET LSHG-CT2005-018882 (H.G.) e il contre le Cancer (H.G., labelisée di Ligue Nationale del équipe) e R21 la concessione CA119080 (S.D.) dall'Istituto Nazionale contro il cancro.
Zeisig ed altri: “Il reclutamento di RXR dalle proteine di fusione del Homotetrameric RAR¦Á è essenziale per trasformazione.„ Pubblicando in cellula tumorale 12, 36¨C51, luglio 2007 DOI 10.1016/j.ccr.2007.06.006 http://www.cancercell.org/.
Fonte: Erin Doonan
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