Schoichet un professore della chimica farmaceutica e un ricercatore nella California istituisce per la ricerca biomedica quantitativa, o QB3, basato a UCSF.
Il successo della squadra ha ottenuto la modificazione della tecnica denominata aggancio molecolare, una strategia modellante assistita dall'elaboratore usata per cercare le droghe potenziali. Mettendo in bacino gli impianti permettendo i ricercatori ad in primo luogo determinare la struttura dell'atomo-da-atomo di un enzima ed allora selezionare molte migliaia di molecole per una che inserisce “nel luogo attivo„ vuoto dell'enzima.
Shoichet denomina questo una ricerca della parte mancante di un puzzle di puzzle. Una molecola che misura il luogo attivo degli enzimi ostruirà la relativa attività - appena che cosa molte droghe di promessa fanno.
La strategia funziona bene per un genere di scoperta della droga -- trovando le molecole per adattarsi nel luogo attivo e per ostruire fisicamente azione enzimatica. Ma il gruppo di ricerca ha cercato di divine dalla struttura degli enzimi appena che molecola naturale innesca l'enzima in azione -- inserendo nel luogo attivo e permettere all'enzima di fungere da catalizzatore. Ciò era una ricerca di cosiddetto substrato per l'enzima, una ricerca che non è riuscito mai semplicemente dal conoscere la configurazione degli enzimi.
La chiave al successo della squadra era un'abilità di calcolo: simulazione dei substrati del candidato che molecole “intermedie„ instabili imitate - quelle che esistono soltanto brevemente mentre il catalizzatore trasforma il substrato in una nuova molecola.
Poiché questi mediatori sono instabili, gli scienziati finora hanno non potuti verificare la loro misura al luogo attivo degli enzimi.
Una volta che gli scienziati avessero predetto il substrato, Raushel, un professore della chimica all'università del Texas A&M, ha verificato sperimentalmente la previsione. I risultati hanno confermato la previsione. Almo, un professore della biochimica all'istituto universitario del Albert Einstein di medicina, più ulteriormente ha confermato l'individuazione determinando la struttura livellata atomica del substrato con la cristallografia dei raggi X.
“Per dire la verità, molto siamo stati sorpresi che il metodo di aggancio ha funzionato per determinare il substrato,„ diciamo Shoichet. “Ci sono tanti sensi che il metodo può andare male. Siamo tutti molto piacevoli.„ |
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Per i loro esperimenti, la squadra ha estratto un enzima da un batterio conosciuto come il maritima di Thermotoga, un microbo che vive normalmente molto alle temperature elevate ed alle pressioni vicino agli sfiati vulcanici dell'oceano. La relativa struttura è stata determinata come parte del progetto strutturale di genomica, uno sforzo su grande scala e in tutto il mondo per determinare le strutture degli enzimi e dei ricevitori.
Con la natura del substrato a disposizione, gli scienziati hanno continuato a scoprire che l'enzima funziona in una via metabolica precedentemente atipica in batteri.
La ricerca è stata pubblicata in un'edizione in linea avanzata della NATURA. Comparirà più successivamente nell'edizione della stampa.
L'autore importante sulla carta della NATURA è Johannes Hermann, un ex allievo postdoctoral nel laboratorio dello Shoichet. I co-author, con Shoichet, Raushel e Almo, sono Alexander Fedorov ed Elena Fedorov, entrambi gli scienziati del personale in biochimica all'istituto universitario del Albert Einstein di Medicine.Ricardo; e Marti-Arbona, un dottorando al Texas A&M. La ricerca è sostenuta in parte dall'istituto nazionale delle scienze mediche generali, uno degli istituti della sanità nazionali.
Contatto: Wallace Ravven
Università di California - San Francisco
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