Veränderungen, die BRAF dauerhaft aktiviert lassen, werden an der Hochfrequenz in den menschlichen Krebsen gefunden, die erklärten Forscher. Solche Veränderungen sind im Melanomen besonders überwiegend, in dem sie in so vielem wie 70 Prozent Fälle auftreten. Jene Veränderungen, die auch in etwas colorectal, Eierstock und Lungenkrebs gefunden werden, sind mit Zellenstarker verbreitung und Tumorwachstum verbunden worden.

Dennoch sind aktivierende BRAF Veränderungen auch in bis 82 Prozent gutartigen Molen anwesend (die durch den klinischen Ausdruck „Muttermale“ gehen). Pigmentierte Molen kommen bis zu Melanomen nur sehr selten weiter, und Studien haben gezeigt, dass die gleichen BRAF Veränderungen am Krebs verursachen auch das Pigment-Produzieren der menschlichen Melanocytes, um Altern durchzumachen und sich zu teilen aufzuhören banden.

„, wie tut dann einen aktivierten BRAF Oncogene verursachen unbeaufsichtigte starke Verbreitung im Melanomen und Altern in den gutartigen Muttermalen?“ Grünmannschaft wollte wissen. Sie vermuteten, dass Melanomen einen zweiten Defekt kennzeichnen konnten, der das Altern inaktiviert, das anders in Erwiderung auf die Durch Mutation entstehende Variation BRAF verursacht wird.

Um jene Faktoren zu finden, leiteten die Forscher einen Genom-breiten Schirm der Zellen, die gebildet wurden um die BRAF Veränderung (bekannt als BRAFV600E) gefunden im Melanomen und in den Molen auszudrücken. Sie sperrten dann andere Gene auf der Suche nach denen, die die Zellen sich zu teilen würden anfangen lassen, während sie im Krebs wurden.

Der Schirm drehte sich herauf 17 Gene einschließlich viele der Gene „der üblichen Verdächtigen“ -, die bereits bekannt sind, um eine Rolle in den Zellenzyklus- und Zellentodesbahnen, Grünes zu spielen gesagt. Aber das Vorhandensein des abgesonderten Proteins IGFBP7 unter jenen Faktoren kam als komplette Überraschung.

Ausdruck von BRAFV600E in den Zellen führt zu die Synthese und Absonderung von IGFBP7, berichten sie, das nach dieser Zelle und seinen Nachbarn handelt, um das BRAF-gefahrene Signal zu hemmen und Zellenaltern und -tod zu verursachen.

Außerdem fanden sie, dass IGFBP7, das an menschliche Melanomzellen geliefert wurde, ihr Wachstum verlangsamen könnte. Findenes das erwog die Möglichkeit, dass das Protein BRAF Variationtumoren außerdem kämpfen konnte.

Sie spritzten Mäuse mit menschlichen Melanomzellen mit und ohne der aktivierten BRAF Veränderung ein. Die Mäuse wurden dann am Tumoraufstellungsort mit IGFBP7 oder einer Steuerchemikalie eingespritzt. Das Protein unterdrückte im Wesentlichen das Wachstum der Tumoren, stellen sie, aber nur die mit der anormalen Form von BRAF dar.

Zuletzt berichten sie, dass normale Haut Melanocytes Tief aber nachweisbare Niveaus von IGFBP7 ausdrücken. Demgegenüber Muttermale, welche die BRAF Veränderungeilhohen Stufen von IGFBP7, in Einklang mit dem Finden tragen, dass die Durch Mutation entstehende Variation BRAF in den Melanocytes die Niveaus des Proteins erhöht. Erheblich fanden sie, Ausdruck von IGFBP7 waren nicht nachweisbar in BRAFV600E - positive Melanomen.

Gegründet auf ihren Entdeckungen, schlugen die Forscher vor, dass Verlust des Ausdrucks IGFBP7 Entweichen vom BRAFV600E-mediated Altern erlaubt und ein entscheidender Schritt in der Genese des Melanomen ist.

„Aktiviertes BRAF-positives metastatisches Melanom ist eine konkurrenzfähige Krankheit, die zu den herkömmlichen chemotherapeutischen Mitteln refraktär ist und ausreichende Behandlungwahlen ermangelt,“ die geschlossenen Forscher. „Hemmnisse von BRAF sind entwickelt worden, aber leider haben schlecht in den klinischen Studien durchgeführt.

Wir haben gezeigt, dass IGFBP7… leistungsfähig [Zellentod] in den BRAFV600E-positive Melanomzellformen verursacht. Die vorgewählte Empfindlichkeit BRAFV600E-containing der menschlichen Krebszellformen zu IGFBP7 und die Fähigkeit von IGFBP7, BRAFV600E-positive Tumorwachstum in den Mäusen zu unterdrücken, schlagen vor, dass IGFBP 7. Mai eine Rolle haben, wenn sie die Feindseligkeiten behandeln, die aktivierende BRAF Veränderungen beherbergen. „

Die Forscher schließen Narendra Wajapeyee, medizinisches Institut Howard-Hughes, Programme in der Gen-Funktion und Ausdruck und molekulare Medizin, Universität der Massachusetts-Medizinischer Fakultät, Worcester, MA mit ein; Ryan W. Serra, medizinisches Institut Howard-Hughes, Programme in der Gen-Funktion und Ausdruck und molekulare Medizin, Universität der Massachusetts-Medizinischer Fakultät, Worcester, MA; Xiaochun Zhu, medizinisches Institut Howard-Hughes, Programme in der Gen-Funktion und Ausdruck und molekulare Medizin, Universität der Massachusetts-Medizinischer Fakultät, Worcester, MA; Meera Mahalingam, Abteilung der Dermatologie, Boston-Hochschulmedizinische Fakultät, Boston, MA; und Grün Michael-R., medizinisches Institut Howard-Hughes, Programme in der Gen-Funktion und Ausdruck und molekulare Medizin, Universität der Massachusetts-Medizinischer Fakultät, Worcester, MA.