EVANSTON, Illinois --- Frühem 2007 Interesse piqued Northwestern-Universitätschemiker Karl-Scheidts, als Marinechemiker Amy Wright im Journal der Naturprodukte berichtete, dass ein neues natürliches Mittel, das von einem seltenen Tiefseeschwamm abgeleitet wurde, an inhibierendem Krebszellenwachstum extrem wirkungsvoll war.
Als Chemiefasergewebechemiker, der durch Naturprodukte und ihr Potenzial in der Medizin fasziniert wurden, wusste Scheidt, was er tun musste: Dieses Molekül bilden.
Nach sechs Monaten intensiver Bemühung, errichteten Scheidt, Student im Aufbaustudium Daniel Custar und Habilitationsgefährte Thomas Zabawa erfolgreich die molekulare Struktur, die im Papier berichtet wurde. Das ist, als sie merkwürdiges und unerwartetes etwas, als sie die Spektren verglichen, oder einzigartige molekulare Fingerabdrücke, ihrer Struktur und der deren des natürlichen Mittels entdeckten: Die Spektren passten nicht zusammen, die bedeuteten, dass die Strukturen nicht zusammenpaßten. Etwas war falsch.
Diese Geschichte und wie die nordwestliche Mannschaft das Geheimnis löste und die reale Struktur von neopeltolide feststellte, das natürliche Mittel, das vom Marineschwamm abgeleitet wird, wird in einem Papier berichtet, das in der 23. Januarausgabe des Journals der amerikanischen chemischen Gesellschaft (JACS) veröffentlicht wird. Das Kennen der Struktur der neopeltolides hilft Forschern, zu erlernen wie die neuen Verbundarbeiten, die zu die neuen, mehr-wirkungsvollen krebsbekämpfenden Drogen führen konnten. |
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„Die berichtete biologische Tätigkeit dieses neuen natürlichen Mittels war fantastisch -- zwei bis drei Größenordnungen mehr stark für einiges Krebs Zellen als Taxol®, eine allgemeine Chemotherapiedroge,“ sagte Scheidt, Assistenzprofessor von Chemie in der Weinberg Hochschule von Künsten und von Wissenschaften an nordwestlichem. (Taxol® hat auch seine Ursprung in der Natur, die vom Baum der pazifischen Eibe. extrahiert wird) „Synthetische Chemiker werden durch solche Strukturen angespornt. Wegen des möglichen Nutzens zur menschlichen Gesundheit, sind diese die Mittel, die Sie nachher gehen möchten.“
Marineschwämme können Fleischfresser nicht verschieben und entgehen, und sie haben nicht Greifer, Zähne oder Spulen, also haben sie eine andere Art Abwehrmechanismus entwickelt: chemischer Schutz. Der Schwamm und/oder das Bakterium, die durch den Schwamm bewirtet werden, produziert giftige Mittel, um Feinde abzuwehren. Diese chemische Fabrik bildet Schwämme reiche Quellen von interessanten Naturprodukten, viele mit Zelletötung Fähigkeiten.
Nach der Entdeckung des Spektrums ihres ersten errichteten Moleküls, brachte nicht das natürlichen Spektrum des Mittels, Scheidt zusammen und seine Mannschaft stellte zwei Möglichkeiten gegenüber -- irgendein hatten sie etwas falsch getan, während das Errichten des Moleküls oder der Struktur falsch berichtet wurde.
Die Forscher kontrollierten ihre Methoden doppelt, gefunden waren sie „Punkt auf“ und schlossen die Struktur wurden berichtet falsch. Welches die rechte Struktur bedeutete, die noch benötigt wurde festgestellt zu werden. Custar und Zabawa, die entschieden werden, um ein Feldbett im Computerraum des Labors zu gründen, auf ihrem zu verringern, tauschen zum Labor aus und stellen ein, um zu arbeiten.
Wieder unter Verwendung der einfachen Ausgangsmaterialien und der komplizierten chemischen Synthese, errichtete die Mannschaft ein neues Molekül, gerade etwas unterschiedlich zu dem ersten. Dieses Mal störten sie gerade zwei Kohlenstoffatome und „unten“ bildeten sie anstelle von „oben,“ im Chemiker, sprechen. Die Forscher verglichen das Spektrum dieser neuen Struktur mit dem des natürlichen Mittels, und dieses mal passten die Spektren tadellos zusammen. Diese Resultate sind die, die im JACS Artikel veröffentlicht werden.
Um das Mittel zu konstruieren, verwendeten Scheidt, Custar und Zabawa eine leistungsfähige, konvergente Synthese, eine Spitze, die entsprechend ist wie ein Auto auf ein Fließband zusammengefügt wird -- mit Großteilen wie die Maschine, errichtete separat und fügt dann in das abschließende Stück zusammen. „Unsere Annäherung holt drei gleiche Fragmente zusammen, um das Ganze zu bilden, das besser als Gebäude in einer linearen Reihenfolge ist,“ sagte Scheidt. „Wir drückten den Umschlag von, was mit organischer Chemie getan werden kann, um sie zu tun.“
Ohne das Wissen von den nordwestlichen Forschern arbeitete eine Gruppe, die von James S. Panek, ein organischer Chemiker an der Boston-Universität geführt wurde, an der neopeltolide Struktur zur selben Zeit wie Scheidt und seine Mannschaft. In ihrer Arbeit Paneks entdeckte Gruppe auch die ursprüngliche erschienene Struktur, um falsch zu sein und stellte die korrekte Struktur, unter Verwendung der Schritte fest, die zu Scheidts, um dorthin zu kommen unterschiedlich sind. Paneks Resultate wurden einige Wochen nach der Zeit Scheidt einreichten sein Papier bei JACS veröffentlicht.
„Die synthetischen Chemiker haben eine erstaunliche Arbeit in einem kurzen Zeitpunkt,“ erledigt, sagte Wright, der an der Hafen-Niederlassungs-ozeanographischen Anstalt arbeitet. Wright lokalisierte neopeltolide von einem Schwamm, den sie nahe Jamaika 1993 sammelte; sie und ihre Mannschaft berichteten seine biologische Tätigkeit und über Struktur im Artikel 2007, der Scheidts Arbeit anspornte.
„Ich wurde mit der molekularen modellierenden Arbeit, der Karls Gruppe tat, um eine Vielzahl der Strukturen vorzuschlagen,“ sagte Wright beeindruckt. „Die Schönheit ist, dass wir ein Mittel in der Natur finden können, und synthetische Chemiker können die Struktur im Labor dann errichten. Dass Struktur und bezogene Mittel auf Drogeentdeckung dann geprüft werden können.“
„Natur ist die größte Apotheke herum,“ sagte Scheidt. „Sechzig bis siebzig Prozent pharmazeutische Produkte werden durch Naturprodukte angespornt. Wir erlernen von der Natur, aber von uns möchten auf Natur verbessern, auch.“
Neopeltolide stoppt Zellteilung in einem ungewöhnlichen Platz, und diese Tätigkeit ist zu der der bekannten und verwendeten Chemotherapien anderer allgemein unterschiedlich. „Wir wissen, dass es etwas unterschiedliches mit diesem neuen Molekül weitergehen gibt und wir herauszufinden, beginnen möchten, wenn dieses Verhalten der Anfang einer neuen Weise, Krebs zu behandeln ist,“ sagten Scheidt.
Zusätzlich zur ursprünglichen Struktur haben Scheidt und seine Mannschaft z.Z. sechs oder sieben andere Chemiefasergewebemittel, zum zu prüfen. Einig zwickt kleine Chemikalie kann alle sein, die erforderlich ist.
Mit der neuen korrekten Struktur des Mittels in der Hand, kann die reale Reise anfangen, sagt Scheidt. Er plant, mit Wright und Professor Craig Crews, ein molekularer Biologe zu arbeiten an der Universität von Yale, die gezwickten Moleküle gegen verschiedene Krebszellformen auszusortieren und zu entdecken, wie sie arbeiten, also neue Bahnen für die Behandlung des Krebses identifizierent werden können.
Das JACS Papier, betitelt worden „Gesamtsynthese und strukturelle Neuausgabe des MarineMacrolide Neopeltolide,“ wurde zuerst 28. Dezember 2007, online veröffentlicht und kann bei < http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jacsat/2008/130/i03/abs/ja710080q.html > gefunden werden.
Die nordwestliche Forschung wurde durch die Sloan Grundlage, Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, 3M, GlaxoSmithKline und Boehringer-Ingelheim gestützt.
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