Die Hefe SAGA, die kompliziert sind und die homologen metazoan TFTC/STAGA, auch genannt hSAGA, Hut-enthalten Komplexe, die Zugang der allgemeinen transcriptional Faktoren zu DNA durch Histonacetylierung erleichtern. Obgleich hSAGA wahrscheinlich ein Homolog des gut studierten Hefe SAGA-Komplexes ist, werden sein Untereinheitaufbau und -funktionen nicht außerdem verstanden. Dr. Didier Devys vom Institut de Génétique und de Biologie Moléculaire und Cellulaire in Straßburg, in Frankreich und in den Kollegen identifizierente drei neue Untereinheiten, ATXN7L3, USP22 und ENY2, die Homologe der vorher beschriebenen Untereinheiten im Hefe SAGA-Komplex sind.

Die Forscher zeigten, dass die eben identifizierenten Untereinheiten zusammenarbeiten, um die ubiquitin Hälfte von monoubiquitylated Histon H2B zu entfernen, ähnlich, was vorher in der Hefe beschrieben worden ist, aber, die ubiquitin Hälfte von monoubiquitylated Histon H2A auch zu entfernen. Die letzte Änderung wird nicht gefunden, in der Hefe aber ist überwiegender als monoubiquitylated H2B in den Säugetieren. Wichtig war das deubiquitylation Modul des Komplexes der Taufliege TFTC/STAGA ein Vergrößerer der Positionseffektvielfarbigkeit und des entgegengewirkten Heterochromatin, die zum Schweigen bringen, während die Taufliege und das menschliche deubiquitylation Modul gezeigt wurden, für volle transcriptional Aktivierung durch den Androgenempfänger erfordert zu werden. Dieses, das findet, ist klinisch bedeutend, da Androgenempfängertätigkeit häufig im Prostatakrebs gestört wird.

„Die Verbindung der HUT- und deubiquitylationtätigkeiten im hSAGA Komplex liefern einen attraktiven Mechanismus, durch den das so genannte „Übersprechen“ zwischen gegebenen Histonmarkierungen innerhalb des gleichen regelnden Komplexes“ sagt Dr. Devys koordiniert wird. „Weiter mechanistische Studien sind wesentlich, die genaue Verbindung zwischen diesen Tätigkeiten und anderen ändernkomplexen des Chromatin zu überprüfen, um zu verstehen, wie diese aufeinander folgenden Ereignisse teilnehmen an der Chromatinumgestaltung und an der Genaktivierung.“

Parallel arbeitend, führte eine zweite Forschungsgruppe durch Dr. Steven B. McMahon Kimmel der Thomas- Jeffersonuniversität von der Krebs-Mitte in Philadelphia auch identifizierentes USP22 als Mitglied von hSAGA. Vorhergehendes Werk hatte USP22 als Teil einer Krebs-Stammzelleunterzeichnung mit elf Genen identifizierent, die genau Patienten unterschied, deren Tumoren schließlich von denen metastasize, deren Tumoren beschränkt bleiben würden. „Anders als die anderen Gene in dieser KrebsStammzelleunterzeichnung, ist keine direkte mechanistische Verbindung zum menschlichen Krebs USP22,“ erklärt Dr. McMahon zugeschrieben worden. McMahons Gruppe zeigte, dass USP22 für Aktivierung der Zielgenübertragung durch das MYC oncoprotein angefordert wird und dass Entleerung USP22 MYC Funktionen, einschließlich Umwandlung der Säugetier- Zellen kompromittiert und zu Zellenzyklusanhalten führt.

Zusammen genommen, bringen diese Resultate erheblich das Verständnis der Mechanismen voran, die fine-tuning der transcriptional Regelung ermöglichen, indem sie aufdecken, dass der hSAGA Histon-Acetyltransferasekomplex auch zum Histon deubiquitylation fähig ist. Die Entdeckungen stellen kritische neue Informationen über den Wert des TIMINGs und der Reihenfolge der Chromatinänderungen in der Steuerung des Genausdrucks in den normalen Zellen und im Hallelicht auf der biochemischen Funktion der KrebsStammzellemarkierung und der hSAGA Untereinheit USP22 zur Verfügung und identifizierenen es als mögliches therapeutisches Ziel.

Zhang et al.:

Die Forscher schließen Xiao-Yong Zhang, die Abteilung der Krebs-Biologie, die Kimmel Krebs-Mitte, Thomas- Jeffersonmedizinische Hochschule, Philadelphia, PA, USA mit ein; Maya Varthi, die Abteilung der Krebs-Biologie, die Kimmel Krebs-Mitte, Thomas- Jeffersonmedizinische Hochschule, Philadelphia, PA, USA; Stephen M. Sykes, die Universität von Pennsylvaniens-medizinische Fakultät, Philadelphia, PA, USA; Charles Phillips, die Abteilung der Krebs-Biologie, die Kimmel Krebs-Mitte, Thomas- Jeffersonmedizinische Hochschule, Philadelphia, PA, USA; Claude Warzecha, die Universität von Pennsylvaniens-medizinische Fakultät, Philadelphia, PA, USA; Wenting Zhu, die Universität von Pennsylvaniens-medizinische Fakultät, Philadelphia, PA, USA; Anastasia Wyce, die Universität von Pennsylvaniens-medizinische Fakultät, Philadelphia, PA, USA; Alan W. Thorne, Universität von Portsmouth, Portsmouth, Großbritannien; Shelley L. Berger, das Wistar Institut, Philadelphia, PA, USA; und Steven B. McMahon, die Abteilung der Krebs-Biologie, die Kimmel Krebs-Mitte, Thomas- Jeffersonmedizinische Hochschule, Philadelphia, PA, USA.

Zhao et al.:

Die Forscher schließen Yue Zhao, Labor des Kernsignalisierens, Institut der molekularen und zellularen Biowissenschaften, die Universität von Tokyo, Tokyo, Japan mit ein; Guillaume Lang, Institut de Genetique und de Biologie Moleculaire und Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur De Straßburg, Straßburg, Frankreich; Saya Ito, Labor des Kernsignalisierens, Institut der molekularen und zellularen Biowissenschaften, die Universität von Tokyo, Tokyo, Japan; Jacques-Mütze, Institut de Genetique und de Biologie Moleculaire und Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur De Straßburg, Straßburg, Frankreich; Eric Metzger, Universitats-Frauenklinik und Zentrum Pelz Klinische Forschung, Klinikum der Universitat Freiburg, Freiburg, Deutschland; Sawatsubashi, Labor meiden des Kernsignalisierens, Institut der molekularen und zellularen Biowissenschaften, die Universität von Tokyo, Tokyo, Japan; Eriko Suzuki, Labor des Kernsignalisierens, Institut der molekularen und zellularen Biowissenschaften, die Universität von Tokyo, Tokyo, Japan; Xavier Le Guezennec, Abteilung der Molekularbiologie, NCMLS, Radboud Universität Nijmegen, Nijmegen, die Niederlande; Hendrik G. Stunnenberg, Abteilung der Molekularbiologie, NCMLS, Radboud Universität Nijmegen, Nijmegen, die Niederlande; Aleksey Krasnov, Institut der Gen-Biologie, russische Akademie der Wissenschaften, Moskau, Russland; Sofia G. Georgieva, Institut der Gen-Biologie, russische Akademie der Wissenschaften, Moskau, Russland; Roland Schule, Universitats-Frauenklinik und Zentrum Pelz Klinische Forschung, Klinikum der Universitat Freiburg, Freiburg, Deutschland; Ken-Ichi Takeyama, Labor des Kernsignalisierens, Institut der molekularen und zellularen Biowissenschaften, die Universität von Tokyo, Tokyo, Japan; Shigeaki Kato, Labor des Kernsignalisierens, Institut der molekularen und zellularen Biowissenschaften, die Universität von Tokyo, Tokyo, Japan; Laszlo´ Tora, Institut de Genetique und de Biologie Moleculaire und Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur De Straßburg, Straßburg, Frankreich; und Didier Devys, Institut de Genetique und de Biologie Moleculaire und Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur De Straßburg, Straßburg, Frankreich.

Zhang et al.: „Die Krebs-Stammzelle-Markierung USP22 ist eine Untereinheit des menschlichen SAGA Komplexes, der et al. für aktivierte Übertragung-und Zelle-Zyklus Weiterentwicklung,“ erfordert werden und des Zhao: „Ein TFTC/STAGA Modul vermittelt Histon H2A und H2B Deubiquitination, Coactivates Kernempfänger und wirkt dem Heterochromatin-Zum Schweigen bringen.“ entgegen