Eine Mannschaft der Forscher an der Universität des Rochester-Gesundheitszentrums hat die Proteine studiert, die integrins genannt werden, die t-Zellen ermöglichen, eine Hauptteilmenge immune Zellen, um abzuwandern. Die integrin-in Verbindung stehenden Mechanismen, die zum ersten Mal im gegenwärtigen Papier beschrieben werden, schlagen eine Weise vor, nur jene t-Zellen in der Tat der Krankheit-in Verbindung stehenden Migration z.Z. zu schließen, beim Belassen der an der richtigen Stelle Reserven brauchten im wahrscheinlichen Ereignis, dass eine andere Infektion während der Behandlung auftritt. Die mechanistischen Entdeckungen zu ermöglichen war eine erfolgreiche Bemühung durch die Mannschaft, auf Video die ersten einzeln aufgeführten Bilder des schnell-Abweichens der t-Zellen gefangenzunehmen und das Verhalten der Schlüsselproteine bezog auf Migration, die mit Fluoreszenz etikettiert worden war. Zwölf Videos der t-Zellen und ihre Schlüsselmigrationsproteine, in der Tätigkeit sind ein Teil der Publikation und sein vorhandenes online.
„Es gibt viele Fälle, in denen es unglaublich nützlich sein würde, integrin Aktivierung genau zu blockieren, und folglich T-zellige Migration,“, sagte Minsoo Kim, Ph.D., Assistenzprofessor von Mikrobiologie und von Immunitätsforschung innerhalb der Mitte David-H. Smith für Vaccine Biologie und von Immunitätsforschung am Gesundheitszentrum und führenden Autor des Artikels. „Gute Beispiele umfassen, wann unser Immunsystem unsere eigenen Zellen in Angriff nimmt, oder weisen eine lebensrettende Transplantation zurück oder verstopfen unsere Blutgefäße durch Fehler. Das Problem ist diese Vergangenheit, system-wide Versuche, die alle integrin Aktivierung, wie die Sklerosedroge Tysabri blockieren, schloß nicht nur unerwünschte Entzündung in einem Schauplatz, aber auch lebenswichtige immune Verteidigung anderwohin und lässt Patienten anfällig für Infektion.“ Die große Migration Zwei Mechanismen bilden Zellenmigration oder die programmierte Richtungsbewegung, möglich. , zum sich in das erste, benannt Chemotaxis, erklärt der Zelle, welche Richtung zu bewegen. Zellenoberflächenproteine fragen ab und folgen Chemikalien und Moleküle, die sie zu in Richtung zu angezogen werden, wohin jene attractants konzentriert sind. T-Zellen, genannt nach der Thymusdrüse (T), in der sie reifen, Bewegung in Richtung zu den Nebenerscheinungen des Bakteriums und Viren.
Der zweite wandernde Mechanismus ist Antrieb. Zwischen Infektion und Verletzungen reiten unaktivierte t-Zellen zusammen mit dem Blutstrom. T-Zellen „verwirklichen“, wenn sie durch Teil einer Blutgefäßwand nah an dem Aufstellungsort einer Verletzung oder der Infektion überschreiten. Integrins auf ihren Oberflächen breiten und Zupacken auf Schlüsselproteine auf der Oberfläche der Blutgefäß-Wandzellen (z.B. ICAM) aus und widerstehen der umgebenden Durchblutung. Die t-Zellen überschreiten dann durch die Behälterwand und sobald außerhalb des Blutstroms, Schleichen entlang dem Gewebe-Baugerüst in Richtung zum Aufstellungsort der Verletzung.
In einem T cell im Ruhezustand, werden integrins gleichmäßig über die gesamte Oberfläche des T cell verteilt. Wenn die Zelle fertig wird, aktivierten integrins Block auf der Vorderkante der Zelle in der Richtung jedoch zu verschieben, möchte die Zelle einziehen. Sie binden an ihre Gegenstückadhäsionsproteine wie ICAM auf der Oberfläche, die der T cell über sich bewegt. Der T cell schließt dann unter Verwendung seines Zellenskeletts vertrag ab, um sich über den Vorderkante integrins zu ziehen. Schließlich ließen die integrins auf der Hinterkante der Zelle gehen. Ohne exakte Änderungen, die der Vorderseite ermöglichen, Zugkraft zu gewinnen und das Endstück zum gehen zu lassen, kann die Zelle nicht abwandern.
Kims Mannschaft fand dass eine Teilmenge integrins, einschließlich Lymphozyte Funktion-verbundenes antigen-1 (LFA-1), Steuerung, ob das Endstückende des T cell „ließ gehen“ kann (de- Adhäsion). Daten deckten zum ersten Mal auf, dass ein Protein, das ohne Muskelkraft Myosin schwere Kette-IIA (MyH9) genannt wird zu LFA-1 am schleppenden Ende des Abweichens der t-Lymphozyten eingezogen wird. Experimente, die die Verbindung zwischen MyH9 behinderten und dem integrin LFA-1 gefunden wurden, um die Hinterkante des kriechenden T cell am Lassen zu verhindern gehen, die Fähigkeit der t-Zellen auf Bewegung drastisch verringernd. Myosins sind Bewegungsproteine, die Energie verbrauchen, um Zellenskeletten zu ermöglichen Vertrag abzuschließen. Diese Kontraktion verursacht Kraft, die in vielen Fällen aufgewendet wird, um Muskelfasern zu verschieben, aber im Falle MyH9, das schleppende Ende eines T-zelligen Fusses des Abweichens weg von der Oberfläche zerreißen, die sie herüber abwandert, indem sie integrin-ICAM Bindungen brechen. Die Resultate gewähren die erste Zeugnisunterstützung der althergebrachten Theorie, dass skeleton zusammenziehbare Kraft der Zelle aufgewendet wird, um T-zellige Migration zu fahren, mit MyH9 als die mechanische Verbindung. Gefangengenommene Bilder zeigen das Leuchtstoff etikettierte Actin (welche Partner mit LFA-1, zum der Oberfläche zu greifen) erfassend an der Vorderseite der Zelle und Leuchtstoff etikettiertes MyH9, das am Endstückende in den Zyklen erfasst, jedes Mal wenn die Zelle unternimmt einen „Schritt.“
Die Studie war gemeinsamen Bemühungen durch die Abteilung der Chirurgie am Island-Krankenhaus, an der Brown-Medizinischen Fakultät, an der Abteilung von Physik an der Brown-Universität, am CBR Institut für biomedizinische Forschung an der Harvard-Medizinischen Fakultät und an den Abteilungen der Industriechemie, der biomedizinischen Technik und der Abteilung von Mikrobiologie und von Immunitätsforschung an der Universität von Rochester. Das Projekt wurde durch die amerikanische Herz-Verbindung, die Island-Grundlage, die nationalen Institute der Gesundheit, die National Science Foundation und den Brown-Hochschulsamen Grant gestützt.
In der folgenden Phase sucht die Mannschaft, die gut-gerichteten, Anti-integrin Therapien, mit MyH9 unter den rationalen Zielen für neue Kategorien der Drogen zu entwickeln. Gegen dieses Ende sind die laufenden Experimente z.Z. entworfen, um festzustellen, welche Moleküle Tätigkeit MyH9 während der T-zelligen Migration regulieren.
„Klinische zuerstuntersuchungen über T-zellige Migration konzentrierten sich auf das Gesamtblockieren der Migration, aber allgemeine Hemmung ist ein stumpfes Werkzeug,“, sagte Tim Mosmann, Ph.D., Direktor der Mitte David-H. Smith für Vaccine Biologie und Immunitätsforschung. „Als Studien wie Dr. Kims uns helfen, den Prozess genau zu verstehen, wir sollte in der Lage sein, viel exaktere Methoden zu entwerfen, um Migration unter den vorgewählten Umständen, die Probleme verursachen, ohne die wesentlichen immunen Antworten zur Infektion zu verkrüppeln zu blockieren.“ |
