Las mutaciones que dejan BRAF activado permanentemente se encuentran en el de alta frecuencia en los cánceres humanos, los investigadores explicados. Tales mutaciones son particularmente frecuentes en el melanoma, donde ocurren en tanto como 70 por ciento de casos. Esas mutaciones, que también se encuentran en algunos cánceres colorrectales, ováricos y de pulmón, se han ligado a la proliferación de célula y al crecimiento del tumor.

Con todo las mutaciones de BRAF que activan están también presentes en el hasta 82 por ciento de los topos benignos (que van por el término clínico “nevos”). Los topos pigmentados progresan al melanoma solamente muy raramente, y los estudios han demostrado que las mismas mutaciones de BRAF ataron al cáncer también causan pigmento-producir melanocytes humanos para experimentar senectud y para dejar de dividir.

“Cómo, entonces, hace un oncogene activado de BRAF induce la proliferación incontrolada en melanoma y la senectud en nevos benignos?” El equipo de Green quiso saber. Sospecharon que los melanomas pudieron ofrecer un segundo defecto que hace inactivo la senectud inducida de otra manera en respuesta al mutante BRAF.

Para encontrar esos factores, los investigadores condujeron una pantalla genoma-ancha de las células hechas para expresar la mutación de BRAF (conocida como BRAFV600E) encontrada en melanoma y topos. Entonces inhabilitaron otros genes en busca de los que permitirían que las células comenzaran a dividir mientras que en cáncer.

La pantalla dio vuelta encima de 17 genes incluyendo muchos de los genes de los “sospechosos generalmente” - sabidos ya para desempeñar un papel en los caminos de la muerte celular del ciclo celular y, verde dicho. Pero la presencia de la proteína secretada IGFBP7 entre esos factores vino como sorpresa completa.

La expresión de BRAFV600E en células lleva a la síntesis y secreción de IGFBP7, divulgan, que actúa en esa célula y sus vecinos para inhibir la señal BRAF-conducida y para inducir senectud y muerte de la célula.

Por otra parte, encontraron que IGFBP7 entregado a las células humanas del melanoma podría retardar su crecimiento. Eso que encontraba mencionó la posibilidad que la proteína pudo luchar tumores del mutante de BRAF también.

Inyectaron ratones con las células humanas del melanoma con y sin la mutación activada de BRAF. Los ratones entonces fueron inyectados en el sitio del tumor con IGFBP7 o un producto químico del control. La proteína suprimió substancialmente el crecimiento de tumores, demuestran, pero solamente ésos con la forma anormal de BRAF.

Pasado, divulgan que los melanocytes normales de la piel expresan punto bajo pero niveles perceptibles de IGFBP7. En cambio, nevos que llevan los niveles expresos de la mutación de BRAF de IGFBP7, constantes con encontrar que el mutante BRAF en melanocytes aumenta los niveles de la proteína. Perceptiblemente, encontraron, expresión de IGFBP7 no eran perceptibles en BRAFV600E - melanomas positivos.

De acuerdo con sus resultados, los investigadores propusieron que la pérdida de la expresión IGFBP7 permite escape de la senectud de BRAFV600E-mediated y es un paso crítico en la génesis del melanoma.

El “melanoma metastático BRAF-positivo activado es una enfermedad agresiva que es refractaria a los agentes quimioterapéuticos convencionales y carece opciones adecuadas del tratamiento,” los investigadores concluidos. Los “inhibidores de BRAF se han desarrollado pero desafortunadamente se han realizado mal en ensayos clínicos.

Hemos demostrado que IGFBP7… induce eficientemente [muerte celular] en variedades de células del melanoma de BRAFV600E-positive. La sensibilidad selectiva de las variedades de células humanas del cáncer de BRAFV600E-containing a IGFBP7, y la capacidad de IGFBP7 de suprimir crecimiento del tumor de BRAFV600E-positive en ratones, sugieren que IGFBP 7 de mayo tienen un papel en tratar las malignidades que abrigan mutaciones de BRAF que activan. “

Los investigadores incluyen Narendra Wajapeyee, instituto médico de Howard Hughes, los programas en la función del gene y la expresión y la medicina molecular, universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts, Worcester, mA; Ryan W. Serra, instituto médico de Howard Hughes, programas en la función del gene y expresión y medicina molecular, universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts, Worcester, mA; Xiaochun Zhu, instituto médico de Howard Hughes, programas en la función del gene y expresión y medicina molecular, universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts, Worcester, mA; Meera Mahalingam, departamento de dermatología, Facultad de Medicina de la universidad de Boston, Boston, mA; y verde de Michael R., instituto médico de Howard Hughes, programas en la función del gene y expresión y medicina molecular, universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts, Worcester, mA.