PCSK9 interrumpe la actividad de una molécula dominante llamada el receptor de la lipoproteína de baja densidad, o LDLR. Esta molécula, que los juts hacia fuera de la superficie de las células, cierres encendido al “maÌn” colesterol en la circulación sanguínea y la quitan dibujándola dentro de las células.
La proteína PCSK9 también puede trabar encendido al receptor de LDL. Este atascamiento, sin embargo, acciona una cadena de reacciones bioquímicas que ése lleva a la destrucción del receptor de LDL. Con pocos receptores disponibles, más “maÌn” colesterol permanece en la circulación sanguínea.
“Usted quiere tener receptores de LDL para despejar LDL de la sangre - que es una buena cosa,” el Dr. Horton dijo. “Usted no quiere tan tener PCSK9; funciona normalmente de una manera dañosa.”
Demasiado colesterol de LDL en la sangre es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardíaca, el ataque del corazón y el movimiento porque contribuye a la acumulación de la placa que estorba las paredes de arterias. Más de 25 millones de personas de mundiales toman una clase de drogas llamadas los statins para bajar su colesterol dentro de los niveles sanos recomendados.
Para determinar exactamente cómo obran recíprocamente PCSK9 y los LDLR físicamente, los investigadores, llevados por el Dr. Hyock Joo Kwon, un instructor en bioquímica, colaborada con el Dr. Juan Deisenhofer, profesor de la bioquímica, investigador con el instituto médico de Howard Hughes y autor mayor del estudio. El Dr. Deisenhofer compartió el Premio Nobel 1988 En la química para su trabajo en el descubrimiento de la estructura de una proteína dominante implicada en fotosíntesis.
Usar las radiografías despidió de cristales compuestas de PCSK9 y una porción de la proteína de LDLR, los investigadores identificó las pequeñas regiones de cada proteína que atan el uno al otro. Entonces crearon un modelo estructural detallado del área.
“Parece esas porciones es absolutamente esencial que la interacción ocurra,” el Dr. Horton dijo.
Los investigadores ahora están diseñando los anticuerpos y las pequeñas cadenas de péptidos - los bloques huecos de las proteínas - que tienen la capacidad de atasc la interacción entre LDLR y PCSK9.
Los estudios anteriores del Dr. Horton han demostrado que los ratones que carecen PCSK9 tienen niveles de colesterol de LDL menos que mitad el de ratones normales.
Los estudios de otros investigadores al sudoeste de UT han encontrado que la gente con mutaciones en el gene PCSK9, que evitó que hicieran los niveles normales de la proteína PCSK9, tenía niveles de colesterol de LDL el 28 por ciento de más bajo que individuos sin la mutación y fue protegida contra desarrollar enfermedad cardíaca coronaria. Esa investigación fue llevada por el Dr. Jonatán Cohen, profesor de la medicina interna, y el Dr. Helen Hobbs, director del centro de Eugene McDermott para el crecimiento y el desarrollo humanos.
Mientras que las drogas del statin trabajan aumentando el número de receptores de LDL en las células, una droga que apuntaba PCSK9 pudo evitar que los receptores existentes sean degradados.
“Estos estudios sugieren que eso la acción de inhibición de PCSK9 pueda ser otra ruta a bajar el colesterol de LDL en individuos con rico en colesterol,” dijo a Dr. Horton.
Otros investigadores al sudoeste de UT implicados en el estudio eran el Dr. Thomas Lagace, investigador postdoctoral en genética molecular, y estudiante de tercer ciclo Markey McNutt.
El trabajo fue apoyado por la fundación galesa de Roberto A., la fundación de la familia de Perot, los institutos nacionales de la salud, HHMI, el programa de entrenamiento al sudoeste del científico médico de UT y los institutos canadienses de la investigación de la salud.
Visitar http://www.utsouthwestern.org/patientcare/medicalservices/hlv.html para aprender más sobre corazón al sudoeste de UT, el pulmón y servicios clínicos vasculares.
El Dr. Jay Horton -- http://www.utsouthwestern.edu/findfac/professional/0,2356,13320,00.html |
