El hecho de que el diltiazem y el verapamil sean aprobados por la Agencia de Medicamentos y Alimentos para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular puede pavimentar la manera para su uso en el tratamiento de las enfermedades lysosomal del almacenaje, una vez que se termina la prueba adicional.
Las enfermedades del almacenaje de Lysosomal resultan de actividad enzimática deficiente que ésa lleva a una acumulación de moléculas que las enzimas analicen en los lisosomas, los organelos o los compartimientos subcelulares que analizan normalmente las macromoléculas que utilizan centenares de enzimas degradatory. En muchas enfermedades lysosomal del almacenaje, las mutaciones comprometen el plegamiento celular de la enzima lysosomal, sujetándola a la degradación en vez del plegamiento apropiado y traficando al lisosoma. Hay más de 40 enfermedades lysosomal sabidas del almacenaje.
El más frecuente de éstos es la enfermedad de Gaucher, que es el desorden genético más común que afecta a la gente judía de del este - ascendencia europea. Los pacientes con la enfermedad de Gaucher pueden contusionar fácilmente debido a las plaquetas de sangre bajas, y pueden tener ampliación del hígado y del bazo. Experimentan a veces la fatiga debido a la anemia. La enfermedad también hace las células en la médula engorged con un material graso del almacenaje, que puede llevar para deshuesar lesiones, debilitando el esqueleto, y a veces dando por resultado fracturas dolorosas. A veces, la enfermedad también deteriora la función de los pulmones o del sistema nervioso central.
La enfermedad de Gaucher (nombrada después del dermatólogo francés Phillipe Gaucher, que primero describió la condición en 1882) es causada por mutaciones en los genes de la beta-glucosidasa de una persona, y estos defectos corrompe su enzima de la beta-glucosidasa. Algunas de estas enzimas corrompidas son al parecer inestables porque no pueden doblar correctamente en su estructura tridimensional correcta. Haber corrompido, enzimas del mutante no puede alcanzar el lisosoma y analizar los glucosylceramides grasos, que entonces acumulan allí.
Los acercamientos de la corriente a tratar la enfermedad de Gaucher (y muchas otras enfermedades lysosomal del almacenaje) implican el substituir de la enzima deficiente y así el analizar del substrato acumulado. La terapia del reemplazo de la enzima es un modo eficaz de restaurar a gente a la buena salud, pero tiene desventajas. La enzima tiene que ser infundida intravenoso o a través de un ¡quirúrgico implantado Xusually del catéter en el proceso del ¡XA de la oficina de un doctor que tarda varias horas y se debe repetir todos o dos semanas. La terapia del reemplazo de la enzima es también costosa, cálculo del coste entre $100.000 y $750.000 por año por paciente.
Y este acercamiento a la terapia no es eficaz en tratar complicaciones neurológicas de las enfermedades lysosomal del almacenaje porque las enzimas inyectadas no pueden entrar en el cerebro. Porque el diltiazem cruza la barrera blood-brain, la droga podría demostrar ser particularmente eficaz en el tratamiento de las condiciones tales como la enfermedad de Gaucher neuropática, que ataca generalmente niños y resultados en daño de cerebro severo.
Además de la actuación en la enfermedad de Gaucher neuropática, el diltiazem y el verapamil también restauraron parcialmente homeostasis lysosomal de la enzima en las variedades de células derivadas de los pacientes que sufrían a partir de dos otras enfermedades lysosomal distintas del almacenaje, a saber ƒÑ-mannosidosis y tipo mucopolysaccharidosis de IIIA. La gente con ƒÑ-mannosidosis tiene una inhabilidad de degradar las glicoproteínas, llevando a la inhabilidad intelectual, a la pérdida de oído, a las infecciones frecuentes, y a otras complicaciones. La gente con el tipo mucopolysaccharidosis de IIIA tiene una deficiencia en una de las enzimas necesarias para analizar el sulfato del heparan, que lleva a la degeneración progresiva del sistema nervioso central. No hay terapia eficaz actualmente disponible para cualquier enfermedad.
“Encontramos que estos dos compuestos, diltiazem y verapamil, acto probable a través de un ion del calcio mediaron aumento en la concentración y la distribución de los chaperones citoplásmicos y endoplásmicos del retículo, por ciertos caminos que activaban que detectan y corrigen la proteína malfolding,” dijimos posiblemente a asociado de investigación Teñir-Wei MU, el primer autor del estudio. El “calcio cada vez mayor nivela el ¡Xin del homeostasis del calcio de Xaltering del ¡que el retículo endoplásmico aparece ser una estrategia relativamente segura y selectiva restaurar parcialmente homeostasis lysosomal de la enzima del mutante.”
La alteración de homeostasis del calcio en el retículo endoplásmico no aparece afectar a la eficacia plegable de otras enzimas celulares, el estudio revela.
“Si podemos aprender cómo manipular con éxito homeostasis del calcio, es posible que estos tipos de drogas pudieron ser útiles para tratar otro proteína-doblar y las enfermedades de la agregación también, como Parkinson y Alzheimer,” MU dijo.
Ernesto Beutler, silla del departamento de medicina molecular y experimental en el instituto de investigación de Scripps y un experto en la enfermedad de Gaucher, está desarrollando actual los modelos animales de la enfermedad de Gaucher neuropática que Kelly y sus colegas esperan utilizar en colaboración con el grupo de Beutler para evaluar más lejos la utilidad del diltiazem, del verapamil, y de sus análogos.
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El otro autor del estudio, restauración parcial del Homeostasis de la enzima del mutante en tres variedades de células distintas de la enfermedad del almacenaje de Lysosomal alterando Homeostasis del calcio, es el cazador de aves de Douglas M., que ganó recientemente su Ph.D. del instituto de investigación de Scripps. |
