Om de structuur van p300/CBP te berekenen, overwonnen de onderzoekers hindernissen gebruikend een aantal technische ontwikkelde trucs meer dan zeven jaar die het enzym in aanwezigheid van een chemisch product te kristalliseren wordt gekend om zijn activiteit te remmen. Het team gebruikte toen Röntgenstralen om de structuur van de gezuiverde eiwit-inhibitorkristallen te bepalen. Gebruikend computers, assembleerden zij toen een 3-D model van p300/CBP.

p300/CPB is één van verscheidene enzymen - histone acetyltransferases, of Hoeden - die acetyl groepen op chromosomen kunnen zetten. Maar de andere enzymen delen geen gelijkaardige bouwsteenpatronen met p300/CBP, volgens Cole. Nochtans, zodra zij de structuur hadden, konden zij het vergelijken met andere enzymen en vinden dat het centrale gebied van het enzym, het deel dat acetyl houdt, een gelijkaardige vorm als andere Hoeden heeft.

De structuur openbaarde ook dat p300/CBP acetyl groepen op chromosomen door een zogenaamd klap-en-looppasmechanisme zet. Terwijl andere enzymen op zowel acetyl als het chromosoom tezelfdertijd houden en de chemische overdracht bevorderen, houdt p300/CBP op acetyl en brengt acetyl naar het chromosoom zonder het treuzelen of het hangen over.

De „structuur toont aan dat p300 een tunnel die het chromosoom om in het toestaat te bonzen en weg te gaan,“ zegt Cole heeft.

De teamplannen aan follow-up met enzymstudies proberen zich te ontwikkelen verbeterden chemische inhibitors voor p300/CBP. „Wij zijn nog in onze kleutertijd van begrip hoe te na kanker te gaan,“ zegt Cole. „Maar dit absoluut is een stap in de juiste richting.“

„Dit werk illustreert keurig de macht van enzymologie en structurele biologie om te openbaren hoe een belangrijk cellulair proces,“ bovengenoemd Konijnenveld Jones, Ph.D., Leider van de Biochemie en de Tak van de Chemie Biorelated bij NIGMS werkt. „Dit onderzoek vormt een vaste basis om drugs te ontwikkelen om ziekten, zoals bepaalde kanker te behandelen, verbonden aan de ongecontroleerde activiteit van de HOED.“

Het onderzoek werd gefinancierd door de Nationale Instituten van Gezondheid, FAMRI, de Stichting Kaufman en de Stichting Keck.

De auteurs op het document zijn Leng Wang, Paul Thompson, Yousang Hwang en Cole van Hopkins, en Xin Liu, Kehao Zhao en Ronen Marmorstein van het Instituut Wistar in Philadelphia.

Op het Web:
http://www.hopkinsmedicine.org/pharmacology/research/cole.html
http://www.nature.com/nature/index.html