In tegenstelling tot de meeste Hoeden, die de uitdrukking van slechts een paar genen regelen, is p300/CBP betrokken bij de activering van een grote verscheidenheid van genen. Bovendien draagt de afwijkende activiteit p300/CBP tot alvleesklier-, dubbelpunt, en longkanker - onder meest deadliest kanker in mensen - evenals maag en schildklierkanker en sommige leukemias bij. Naast acteren als oncoprotein door tumors te bevorderen, kan p300/CBP ook tumors onderdrukken.

Deze ongebruikelijke eigenschappen hebben p300/CBP één van de meest bestudeerde enzymen in de familie van de HOED gemaakt, en een doel voor het ontwikkelen van nieuwe drugs tegen kanker, zegt Ronen Marmorstein, Ph.D., een professor in het Programma van de Uitdrukking en van de Verordening van het Gen bij Wistar en een hogere auteur en overeenkomstige auteur over de studie. Philip A. Cole in Johns Hopkins is ook een hogere auteur en overeenkomstige auteur.

„Het is ongebruikelijk om een HOED te hebben die zo wordt betrokken bij kanker, en ongebruikelijker om te hebben die zowel tumorontstoringsapparaat als oncoprotein activiteiten,“ heeft Marmorstein zegt.

In een rapport in de 14 kwestie van Februari van de dagboekAard wordt gepubliceerd, detailleren Marmorstein, Cole en hun collega's hun opheldering van de driedimensionele structuur van een domein van de HOED p300/CBP, of segment, verbindend aan een kleine molecule die zijn activiteit die remt. De studie openbaart ook hoe de bandplaats en het chemische mechanisme van het enzym het toelaten om een grote verscheidenheid van genen te regelen.

p300/CBP is lang voor zijn capaciteit erkend om andere transcriptiefactoren te impliceren in het regelen van genuitdrukking. Ongeveer 10 jaar geleden, toen de wetenschappers ontdekten dat p300/CBP histone acetyltransferase ook activiteit had, begonnen Marmorstein en zijn groep met het werk zijn driedimensionele structuur te bepalen.

Maar oplossend dat de structuur geen gemakkelijke prestatie was. De onderzoekers probeerden om kristallen van p300/CBP te creëren om het gebruiken van x-ray kristallografie, een wijd gebruikte analytische techniek te analyseren waarin de röntgenstralen bij kristallen gericht worden die de proteïne van belang bevatten. De driedimensionele structuur van de gekristalliseerde die proteïne wordt door het patroon van x-ray diffractie afgeleid te analyseren door de regeling van atomen in het eiwitkristal wordt veroorzaakt.

Marmorstein en zijn collega's brachten jaren door die die p300/CBP proberen te kristalliseren - een proces excruciatingly moeilijk door de tendens van de proteïne wordt gemaakt om zijn functionele vorm op isolatie voor kristallisatie te verliezen.

In 2004 werd een doorbraak gemaakt toen Paul Thompson, een post-doctorale kameraad in het Cole laboratorium tegelijkertijd en de medeauteur van de huidige studie, ontdekten waarom de proteïne zo slecht presteerde: p300/CBP niet alleen werkt acetylate histones maar ook acetylates.

Thompson vond een manier om dit zelf-acetylation te verhinderen gebruikend een „chemische truc“ om de proteïne in een vorm te produceren die geen acetyl groepen bevatte. Door een paar extra trucs aan te wenden om de flexibele en „slappe“ aard van het enzym tegen te gaan, konden de wetenschappers toen het kristalliseren.

De studies van de structuur tonen aan dat p300/CBP een bindende zak die bevat geschikt is om met een brede waaier van substraten - de molecules te associëren bindt het met - en meer p300/CBP dan andere Hoeden „gemengd“ maakt, zegt Marmorstein.

Bovendien gebruikt p300/CBP een nieuw „klap-en-looppas“ chemisch mechanisme om zijn substraten in de resulterende eiwitproducten om te zetten. Het chemische mechanisme verschilt van die tewerkgesteld door andere Hoeden in die zin dat het histone substraat slechts vluchtig bindt, weggaand nadat zeer kort ontmoet.

Dit klap-en-looppasmechanisme is verenigbaar met de capaciteit van het enzym acetylate een verscheidenheid van substraten omdat zij niet op een zeer stabiele manier moeten binden, zegt Marmorstein.

Het chemische die mechanisme door p300/CBP wordt aangewend voorspelt ook goed voor het ontwerpen van kankerdrugs geschikt om p300/CBP aan te wijzen zonder het beïnvloeden van andere enzymen - en ongewenste bijwerkingen te veroorzaken. „Wegens chemisch mechanisme p300/CBP, dat van dat van andere Hoeden verschilt, verklaart een inhibitor geen die de werken tegen deze familie van enzymen die waarschijnlijk tegen andere degenen,“ zullen werken Marmorstein.

De wetenschappers werken nu om de functies van p300/CBP verder nader toe te lichten en grotere structuren van de proteïne op te lossen. Zij zijn van plan om de informatie te gebruiken die zij reeds hebben bereikt om inhibitors van activiteit te ontwikkelen p300/CBP - het onderzoek dat de weg voor de ontwikkeling van nieuwe therapie zal banen tegen kanker, Marmorstein zegt.

Naast hogere auteurs Marmorstein en Cole, zijn de medeauteurs op de studie Xin Liu en Kehao Zhao, Ph.D., bij Wistar en Leng Wang, Paul R. Thompson en Yousang Hwang van Johns Hopkins.

Het onderzoek werd gesteund door toelagen van de Nationale Instituten van Gezondheid; FAMRI, de stichtingen Kaufman, en Keck; en het Programma van de Verhoging van het Onderzoek van de Commonwealth Universele van het Ministerie van Pennsylvania van Gezondheid.

Het instituut Wistar is een internationale leider in biomedisch onderzoek met speciale deskundigheid inzake kankeronderzoek en vaccinontwikkeling. Opgericht in 1892 als eerste onafhankelijk biomedisch onderzoekinstituut zonder winstbejag in het land, heeft Wistar lang de prestigieuze benoeming van het Centrum van Kanker van het Nationale Instituut van Kanker gehouden. De ontdekkingen in Wistar leidden tot de verwezenlijking van het rode hondvaccin dat de ziekte in de Verenigde Staten uitroeide, de menselijke wereldwijd gebruikte die hondsdolheidsvaccins, en een rotavirusvaccin in 2006 wordt goedgekeurd. Vandaag, is Wistar naar huis aan uitstekende onderzoeksprogramma's bestuderend huidkanker, longkanker, en hersenentumors. De wetenschappers van het Centrum van het Vaccin van het Instituut van Wistar creëren nieuwe vaccins tegen pandemic griep, HIV, en andere ziekten die globale gezondheid bedreigen. Het instituut werkt actief om zijn uitvindingen naar de commerciële sector over te brengen om ervoor te zorgen dat de onderzoekvooruitgang zo vlug mogelijk van het laboratorium tot de kliniek leidt. Het instituut Wistar: De Ontdekkingen van vandaag - de Behandelingen Van morgen. Op het Web in www.wistar.org.