De veranderingen die BRAF permanent geactiveerd verlaten worden gevonden bij hoge frequentie in menselijke kanker, verklaarden de onderzoekers. Dergelijke veranderingen zijn bijzonder overwegend in melanoma, waar zij binnen wel 70 percent van gevallen voorkomen. Die veranderingen, die ook in één of andere colorectal worden gevonden, ovariaal en longkankers, zijn verbonden met celproliferatie en de tumorgroei.

Maar toch zijn de activerende veranderingen BRAF ook aanwezig in maximaal 82 percent van goedaardige mollen (die bij klinische term „nevi“ gaan). De met pigment gekleurde mollenvooruitgang aan melanoma slechts zeer zelden, en de studies hebben aangetoond dat de zelfde die veranderingen BRAF aan kanker worden gebonden ook pigment-producerende menselijke melanocytes veroorzaken om senescentie te ondergaan en op te houden verdelend.

„Hoe, toen, een geactiveerde BRAF oncogene doet veroorzaak ongecontroleerde proliferatie in melanoma en senescentie in goedaardige nevi?“ Green team wilde het weten. Zij verdachten dat melanomas een tweede tekort zouden kunnen kenmerken dat buiten werking de senescentie stelt in antwoord op de mutant BRAF anders wordt veroorzaakt die.

Om die factoren te vinden, leidden de onderzoekers het genoom-breed die scherm van cellen die worden gemaakt om de verandering BRAF (als BRAFV600E wordt bekend) uit te drukken in zowel melanoma als mollen wordt gevonden. Zij maakten toen andere genen op zoek naar die onbruikbaar die de cellen zouden toestaan beginnen verdelend zoals zij in kanker.

Het scherm verscheen 17 genen met inbegrip van veel van de „gebruikelijke die verdachten“ - genen reeds worden gekend om een rol in de de celcyclus en wegen van de celdood, bovengenoemd Groen te spelen. Maar de aanwezigheid van afgescheiden eiwitIGFBP7 onder die factoren kwam als volledige verrassing.

De uitdrukking van BRAFV600E in cellen leidt tot de synthese en afscheiding van IGFBP7, rapporteren zij, die op die cel en zijn buren handelt om het bRAF-Gedreven signaal te remmen en celsenescentie en dood te veroorzaken.

Voorts die vonden zij dat IGFBP7 aan menselijke melanoma cellen wordt geleverd hun groei kon vertragen. Dat die hief de mogelijkheid vinden dat de op proteïne BRAF mutanttumors eveneens zou kunnen bestrijden.

Zij spoten muizen met menselijke melanoma cellen zowel met als zonder de geactiveerde verandering BRAF in. De muizen werden toen ingespoten bij de tumorplaats met IGFBP7 of een controlechemisch product. De proteïne onderdrukte wezenlijk de groei van tumors, tonen zij, maar slechts die met de abnormale vorm van BRAF.

Ten slotte, melden zij die normale huid melanocytes uitdrukkelijke lage maar opspoorbare niveaus van IGFBP7. In tegenstelling, nevi die de BRAF veranderings uitdrukkelijke hoge niveaus van IGFBP7, verenigbaar met het vinden dragen dat de mutant BRAF in melanocytes de niveaus van de proteïne verhoogt. Beduidend, vonden zij, was de uitdrukking van IGFBP7 niet opspoorbaar in BRAFV600E - positieve melanomas.

Gebaseerd op hun bevindingen, stelden de onderzoekers voor dat het verlies van uitdrukking IGFBP7 vlucht van bRAFV600E-Bemiddelde senescentie toestaat en een kritieke stap in het ontstaan van melanoma is.

„Geactiveerde bRAF-Positieve metastatische melanoma is een agressieve ziekte die vuurvast aan conventionele chemotherapeutische agenten is en adequate behandelingsopties niet heeft,“ de besloten onderzoekers. De „inhibitors van BRAF zijn ontwikkeld maar jammer genoeg gepresteerd slecht in klinische proeven.

Wij hebben aangetoond dat IGFBP7… efficiënt [celdood] in bRAFV600E-Positieve melanoma cellenvariëteiten veroorzaakt. De selectieve gevoeligheid van bRAFV600E-Bevattende menselijke kankercellenvariëteiten aan IGFBP7, en de capaciteit van IGFBP7 om de bRAFV600E-Positieve tumorgroei in muizen te onderdrukken, om voor te stellen dat IGFBP7 een rol kan spelen in het behandelen van malignancies die activerende veranderingen BRAF harboring. „

De onderzoekers omvatten Narendra Wajapeyee, Howard Hughes Medical Institute, Programma's in de Functie van het Gen en Uitdrukking en Moleculaire Geneeskunde, Universiteit van de Medische School van Massachusetts, Worcester, doctorandus in de letteren; Ryan W. Serra, Howard Hughes Medical Institute, Programma's in Gen functioneert en Uitdrukking en Moleculaire Geneeskunde, Universiteit van de Medische School van Massachusetts, Worcester, doctorandus in de letteren; Xiaochun Zhu, Howard Hughes Medical Institute, Programma's in Gen functioneert en Uitdrukking en Moleculaire Geneeskunde, Universiteit van de Medische School van Massachusetts, Worcester, doctorandus in de letteren; Meera Mahalingam, Afdeling van de Dermatologie, de Universitaire School van Boston van Geneeskunde, Boston, doctorandus in de letteren; en Michael R. Green, Howard Hughes Medical Institute, Programma's in de Functie van het Gen en Uitdrukking en Moleculaire Geneeskunde, Universiteit van de Medische School van Massachusetts, Worcester, doctorandus in de letteren.