EVANSTON, Illinois --- Begin 2007, was de Noordwestelijke Universitaire rente van chemicusKarl Scheidt's piqued toen de mariene chemicus Amy Wright in het Dagboek van Natuurlijke Producten rapporteerde dat een nieuwe natuurlijke die samenstelling uit een ongewone diepzeespons wordt afgeleid bij het remmen van de groei van de kankercel uiterst efficiënt was.
Als synthetische die chemicus door natuurlijke producten wordt gefascineerd en hun potentieel in geneeskunde, wist Scheidt wat hij moest doen: Maak die molecule.
Na zes maanden van intense inspanning, bouwden Scheidt, de gediplomeerde student Daniel Custar en post-doctoraal medeThomas Zabawa met succes de moleculaire die structuur in het document wordt gemeld. Dat is toen zij vreemd en onverwacht ontdekten iets toen zij de spectrums, of unieke moleculaire vingerafdrukken, van hun structuur en dat van de natuurlijke samenstelling vergeleken: De spectrums pasten niet aan, wat betekende dat de structuren niet aanpasten. Iets was verkeerd.
Dit verhaal en hoe het Noordwestelijke team het geheim oploste en de echte structuur van neopeltolide bepaalde, worden natuurlijke die samenstelling uit de mariene die spons wordt afgeleid, in een document gemeld in de 23 kwestie van Januari van het Dagboek van de Amerikaanse Chemische Maatschappij wordt gepubliceerd (JACS). Het het weten de structuur van neopeltolide zal onderzoekers helpen leren hoe de nieuwe samenstelling werkt, wat tot nieuwe, meer-efficiënte drugs tegen kanker kon leiden. |
|
|
De „gemelde biologische activiteit van deze nieuwe natuurlijke samenstelling was fantastisch -- twee tot drie grootteordes meer machtig voor sommige kankercellen dan Taxol®, een gemeenschappelijke chemotherapiedrug,“ bovengenoemde Scheidt, hulpprofessor van chemie in de Universiteit Weinberg van Kunsten en Wetenschappen bij Noordwestelijk. (Taxol® heeft ook zijn oorsprong in aard die, uit de Vreedzame taxus hebben gehaald.) De „synthetische chemici worden geïnspireerdi door dergelijke structuren. Wegens de potentiële voordelen aan volksgezondheid, zijn dit de samenstellingen u wilt daarna gaan.“
De mariene sponsen kunnen aan geen roofdieren bewegen en ontsnappen, en zij hebben klauwen, tanden of geen schachten, zodat hebben zij een verschillend soort defensiemechanisme ontwikkeld: chemische bescherming. De spons en/of de bacteriën door de spons wordt ontvangen produceren giftige samenstellingen om vijanden af te weren die. Deze chemische fabriek maakt tot sponsen rijke bronnen van interesserende natuurlijke producten, velen met cel-moord capaciteiten.
Na het ontdekken van het spectrum van hun eerste gebouwde molecule paste niet het spectrum van de natuurlijke samenstelling aan, zag Scheidt en zijn team twee mogelijkheden onder ogen -- of zij hadden verkeerd iets terwijl het bouw van de molecule gedaan of de structuur werd verkeerd gemeld.
De onderzoekers controleerden hun methodes dubbel, vonden zij „vlek op“ waren en besloten de structuur verkeerd werd gemeld. Welke betekende moest de juiste structuur nog worden bepaald. Custar en Zabawa beslisten aan opstelling een wieg in de computerzaal van het laboratorium om op hun te verminderen aan het laboratorium en geplaatst aan het werk omzet.
Opnieuw, gebruikend eenvoudige beginnende materialen en complexe chemische synthese, bouwde het team een nieuwe molecule, enkel lichtjes verschillend van eerste. Dit keer verstoorden zij enkel twee koolstofatomen, makend hen „onderaan“ in plaats van „omhoog,“ in chemicus spreken. De onderzoekers vergeleken het spectrum van deze nieuwe structuur met dat van de natuurlijke samenstelling, en dit keer de spectrums volkomen aanpasten. Deze resultaten zijn die gepubliceerd in het Jacs- artikel.
Om de samenstelling te construeren, gebruikten Scheidt, Custar en Zabawa een efficiënte, convergerende synthese, een beetje verwant aan hoe een auto op een lopende band wordt samengebracht -- met belangrijke delen, zoals de motor, afzonderlijk gebouwd die en dan in het definitieve stuk wordt samengebracht. „Onze benadering brengt drie gelijke fragmenten bijeen om het geheel te vormen, dat beter is dan de bouw in een lineaire opeenvolging,“ bovengenoemde Scheidt. „Wij duwden de envelop van wat met organische chemie kan worden gedaan het doen.“
Buiten het medeweten van de Noordwestelijke die onderzoekers, werkte een groep door James S. Panek, een organische chemicus bij de Universiteit van Boston wordt geleid, aan de neopeltolidestructuur tegelijk met Scheidt en zijn team. In hun werk, ontdekte de Groep van Panek onjuist ook de originele gepubliceerde structuur om te zijn en bepaalde de correcte structuur, gebruikend stappen verschillend van Scheidt om daar te worden. Resultaten van Panek werden gepubliceerd een paar weken nadat de tijd Scheidt zijn document aan JACS voorlegde.
De „synthetische chemici hebben een verbazend werk in zulk een korte tijd,“ bovengenoemde Wright gedaan, die bij de Oceanografische Instelling van de Tak van de Haven werkt. Wright isoleerde neopeltolide van een spons die zij dichtbij Jamaïca in 1993 heeft verzameld; zij en haar team meldde zijn biologische activiteit en structuur in het artikel van 2007 dat het werk van Scheidt inspireerde.
„ik werd indruk gemaakt op met het moleculaire modelleringswerk dat de Groep van Karl een verscheidenheid van structuren deed voorstellen,“ bovengenoemde Wright. De „schoonheid is dat wij een samenstelling in aard kunnen vinden, en de synthetische chemici kunnen de structuur in het laboratorium dan bouwen. Dat de structuur en de verwante samenstellingen dan voor drugontdekking kunnen worden getest.“
De „aard is rond de grootste apotheek,“ bovengenoemde Scheidt. „Zestig tot zeventig percent van geneesmiddelen wordt geïnspireerde door natuurlijke producten. Wij leren van aard, maar wij willen op aard verbeteren, ook.“
De afdeling van de de eindencel van Neopeltolide in een ongebruikelijke plaats, en deze activiteit zijn verschillend van dat van algemeen gekend en gebruikte andere chemotherapie. „Wij weten er iets het verschillende gaan met deze nieuwe molecule zijn, en wij willen beginnen te berekenen als dit gedrag het begin van een nieuwe manier is om kanker te behandelen,“ bovengenoemde Scheidt.
Naast de originele structuur, heeft Scheidt en zijn team momenteel zes of zeven andere synthetische samenstellingen aan test. De onderzoekers willen zien of kunnen zij een kleinere, eenvoudigere molecule maken die enkel efficiënt tegen kankercellen maar ook selectiever is, verlatend gezonde cellen alleen. Een paar kleine chemische kneepjes kunnen zijn dat alles is nodig.
Met de correcte structuur van de nieuwe samenstelling ter beschikking, kan de echte reis beginnen, zegt Scheidt. Hij is om met Wright en Professor Craig Crews, een moleculaire bioloog bij Universiteit te werken van plan Yale, om de geknepene molecules tegen verschillende kankercellenvariëteiten te onderzoeken en om te ontdekken hoe zij werken kunnen de zo nieuwe wegen voor het behandelen van kanker worden geïdentificeerdc.
Het Jacs- document, de met een adellijke titel „Totale Synthese en de Structurele Revisie van Mariene Macrolide Neopeltolide, werden“ eerst gepubliceerd 28 Dec., 2007, online en kunnen worden gevonden bij < http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jacsat/2008/130/i03/abs/ja710080q.html >.
Het noordwestelijke onderzoek werd gesteund door de Stichting Sloan, Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, 3M, GlaxoSmithKline en boehringer-Ingelheim.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
