Een team van onderzoekers bij de Universiteit van het Medische Centrum van Rochester heeft geroepen proteïnen integrins bestudeerd die de cellen van T, een belangrijke ondergroep van immune cellen, om toelaten te migreren. De op integrinbetrekking hebbende die mechanismen voor het eerst in het huidige document worden beschreven stellen een manier voor om slechts die cellen van T in de handeling van op ziektebetrekking hebbende migratie momenteel te sluiten, terwijl op zijn plaats het verlaten van reserves in de waarschijnlijke gebeurtenis nodig dat een andere besmetting tijdens behandeling voorkomt. Het maken van de mechanistische ontdekkingen mogelijk was een succesvolle inspanning door het team om op video de eerste gedetailleerde beelden van de snel-migreert cellen van T en het gedrag van zeer belangrijke proteïnen te vangen met betrekking tot migratie, die met fluorescentie was geëtiketteerd. Twaalf video's van de cellen van T, en hun zeer belangrijke migratieproteïnen, in actie maken deel uit van de publicatie en zijn online beschikbaar.
„Er zijn vele gevallen waar het ongelooflijk nuttig zou zijn integrinactivering, en zo de celmigratie van T,“ bovengenoemde Minsoo Kim, Ph.D., hulpprofessor van de Microbiologie en Immunologie binnen David H. Smith Center voor de Biologie van het Vaccin en Immunologie bij het Medische Centrum, en hoofdauteur van het artikel precies om te blokkeren. De „goede voorbeelden omvatten wanneer ons immuunsysteem onze eigen cellen, aanvalt of een reddingstransplantatie verwerpt of ons bloedvat door fout belemmert. Het probleem is dat de afgelopen, in het hele systeem pogingen die al integrinactivering, zoals de multiple sclerosedrug Tysabri blokkeren, niet alleen ongewenste ontsteking in één scène, maar ook essentiële immune defensie elders sluiten, kwetsbaar verlatend patiënten aan besmetting.“ De grote Migratie Twee mechanismen maken celmigratie, of geprogrammeerde richting, mogelijke beweging. De eerste, geroepen chemotaxis, vertelt de cel welke richting om zich binnen te bewegen. De de oppervlakteproteïnen van de cel ontdekken en volgen chemische producten en molecules zij worden aangetrokken naar naar waar die attractants het meest geconcentreerd zijn. T de cellen, na de zwezerik (t) worden genoemd waar zij rijpen, zijn naar de bijproducten van bacteriën en virussen dat op weg.
Het tweede migrerende mechanisme is aandrijving. Tussen besmettingen en verwondingen, berijden de inactieve cellen van T samen met de bloedsomloop. T de cellen „realiseren“ wanneer zij door een deel van een bloedvatenmuur dicht bij de plaats van een verwonding of een besmetting overgaan. Integrins op hun oppervlakten opent en grijpt op zeer belangrijke proteïnen op de oppervlakte van de cellen van de bloedvatenmuur (b.v. ICAM), zich verzet tegen de omringende bloedstroom. De cellen van T gaan dan door de schipmuur over, en zodra buiten de bloedsomloop, langs de weefselsteiger naar de plaats van verwonding kruip.
In T wordt een cel onbeweeglijk, integrins verdeeld gelijk over de volledige oppervlakte van de cel van T. Wanneer de cel bereid zich wordt te bewegen, echter, wil de geactiveerde integrins cluster op de voorrand van de cel in de richting de cel zich binnen bewegen. Zij binden aan hun proteïnen van de tegenhangeradhesie zoals ICAM op de oppervlakte die de cel van T overdwars beweegt. De cel van T gaat dan het gebruiken van zijn celskelet aan om over de voorrand te trekken integrins. Tot slot laten integrins op de slepende rand van de cel gaan. Zonder nauwkeurige veranderingen die het vooreind toelaten om tractie te bereiken, en de staart laten gaan, kan de cel niet migreren.
Team van Kim vond dat een ondergroep van integrins, met inbegrip van functie-geassoci?ërde lymfocyt antigeen-1 (lfa-1), controleert al dan niet het einde van de cel van T „kan laten gaan“ (DEadhesie). De gegevens openbaarden voor het eerst dat een proteïne genoemd non-muscle myosin zware ketting-IIA (MyH9) aan lfa-1 op het slepende eind van de migrerende lymfocyten van T wordt aangeworven. De experimenten die zich in de vereniging tussen MyH9 en lfa-1 integrin mengden werden gevonden om de slepende rand van de kruipende cel van T te verhinderen te laten gaan, dramatisch verminderend de capaciteit van de te bewegen cellen van T zich. Myosins is motorproteïnen die energie besteden om celskeletten toe te laten om aan te gaan. Die samentrekking leidt tot kracht die in veel gevallen wordt gebruikt om spiervezels te bewegen, maar in het geval van MyH9, om het slepende eind van een migrerende de celvoet van T vanaf de oppervlakte te scheuren migreert het over door banden te breken integrin-ICAM. De resultaten verlenen de eerste bewijskrachtige steun van de al lang bestaande theorie dat de samentrekbare kracht van het celskelet wordt gebruikt om de celmigratie van T, met MyH9 als mechanische verbinding te drijven. De gevangen beelden tonen fluorescently geëtiketteerdet actin (die partners met lfa-1 om de oppervlakte die) te grijpen zich op het vooreind van de cel verzamelen, en fluorescently geëtiketteerde MyH9 zich verzamelt bij het einde in cycli, telkens als de cel een „maatregel.“ treft
De studie was een gezamenlijke inspanning door de Afdeling van Chirurgie bij het Ziekenhuis van Rhode Island, Bruine Medische School, de Afdeling van Fysica bij Bruine Universiteit, het Instituut CBR voor Biomedisch Onderzoek op de Medische School van Harvard en de Afdelingen van Chemische Techniek, Biomedische Techniek en Afdeling van de Microbiologie en Immunologie bij de Universiteit van Rochester. Het project werd gesteund door de Amerikaanse Vereniging van het Hart, de Stichting van Rhode Island, de Nationale Instituten van Gezondheid, de Nationale Stichting van de Wetenschap en de Bruine Universitaire Toelage van het Zaad.
In de volgende fase, zal het team beter-gericht willen ontwikkelen, anti-integrintherapie, met MyH9 onder de rationele doelstellingen voor nieuwe klassen van drugs. Tegen dat eind, momenteel lopende worden de experimenten ontworpen om te bepalen welke molecules MyH9 activiteit tijdens de celmigratie van T regelen.
De „aanvankelijke klinische studies over de celmigratie van T concentreerden zich bij het algemene blokkeren van migratie, maar de algemene remming is een bot hulpmiddel,“ bovengenoemde Tim Mosmann, Ph.D., directeur van David H. Smith Center voor de Biologie en de Immunologie van het Vaccin. „Aangezien de studies zoals Dr. Kim ons helpen om het proces te begrijpen meer bepaald, zouden wij nauwkeurigere methodes moeten kunnen ontwerpen om migratie in de geselecteerde omstandigheden te blokkeren die problemen, veroorzaken zonder de essentiële immune reacties op besmettingen te verlammen.“ |
