Los resultados del análisis del equipo podían tener varios usos. “Nuestro análisis estadístico puede ser útil en predecir qué microsatellites enfermedad-que causan son probables tener altas tasas de las mutaciones de de novo,” dijo Makova. Las mutaciones de De novo son las que ocurren por primera vez en una familia.
Además de estar del valor a los genetistas médicos, Makova dijo que los resultados pueden ser útiles a los expertos de la medecina legal y a los genetistas de la conservación. Porque los microsatellites son alto variables entre individuos en poblaciones sanas, pueden ser utilizados por los expertos de la medecina legal para identificar a criminales. Semejantemente, los genetistas de la conservación pueden utilizar una carencia de la variabilidad del microsatellite entre individuos en un grupo para distinguir a las poblaciones que se amenazan con diversidad genética baja. Identificando los factores más importantes que contribuyen a la mutabilidad del microsatellite -- la capacidad de los microsatellite de transformarse -- la investigación del equipo puede ayudar a científicos a establecer claramente los microsatellites que son particularmente importantes para su campo de investigación.
“Tienen sido informes que indican que los factores individuales pudieron afectar mutabilidad del microsatellite, pero nadie ha mirado cómo estos factores obran recíprocamente con uno a y que son más importantes los factores,” dijo Makova. “Éste es el primer estudio para reunir los factores múltiples que afectan a la evolución del microsatellite.”
Particularmente, el grupo, que también incluyó a Yogeshwar Kelkar, estudiante de tercer ciclo en el programa graduado de las ciencia biológicas integrantes, a Svitlana Tyekucheva, a un estudiante de tercer ciclo en estadísticas, y a Francisca Chiaromonte, un profesor adjunto de las estadísticas, patrones examinados del cambio evolutivo en la DNA repetidor. Un ejemplo es la secuencia ACACACACAC del microsatellite. El número de la repetición de esta secuencia del ejemplo es cinco; es decir los nucleótidos repetidos A y C (adenina y citosina) ocurren juntos cinco veces, cada longitud de la repetición son dos, y la longitud del microsatellite completo es 10. El equipo encontró que estos tres factores -- repetir el número, la longitud de la repetición, y la longitud del microsatellite -- eran los factores más significativos que afectaban a mutabilidad del microsatellite.
El equipo de investigación de Makova investigó el índice de evolución de microsatellites por el contrario ésos en el genoma humano con los microsatellites comparables en el genoma del chimpancé. Microsatellites que diferenció entre las dos especies era considerado tener cambios evolutivos experimentados causados por mutaciones. El grupo, por lo tanto, podía utilizar el grado de diferencia entre las dos especies como poder para el índice de la mutación de microsatellites específicos.
Una vez que los científicos identificaron los microsatellites que tenían altas tarifas de la mutación, intentaron determinar qué factores eran responsables de las mutaciones. Además encontrando que la longitud del microsatellite, repite número, y la longitud de la repetición era importante, de ellos también encontraron tres más factores que influencian mutabilidad: repetir la composición, la localización en los cromosomas de sexo contra los cromosomas no implicados en la determinación de sexo (autosomes), y la localización adentro contra las secuencias móviles de la DNA del exterior (secuencias de Alu).
“El análisis confirmó lo que esperamos,” dijo Makova. La “mutabilidad aumenta con el número de la repetición y la longitud del microsatellite, probablemente debido a una probabilidad creciente del resbalamiento [el proceso por el cual dos filamentos de DNA realinean incorrectamente]. Sin embargo, no realizamos apenas cómo es fuerte era la relación. Dependiendo del número de repeticiones, la mutabilidad de microsatellites con la misma longitud de la repetición varió más que cien veces!”
Además de estos descubrimientos, el equipo encontró que la mutabilidad disminuye con longitud de la repetición, posiblemente porque, para una longitud fija, repeticiones más largas indican que un número y una mutabilidad más bajos de la repetición es más bajos para los microsatellites con números más bajos de la repetición. En longitudes más cortas, Makova explicado, corregir de la DNA y la función de los mecanismos de la reparación más confiablemente y eficientemente.
El equipo también descubrió que la composición de la repetición era un calculador significativo de la mutabilidad del microsatellite. Por ejemplo, la mutabilidad era más alta para las secuencias con las a repetidas que para las secuencias con las c repetidas en los números bajos de la repetición. Entre los microsatellites con tamaños de la repetición de dos, EN (adenina y thymine) tenía la mutabilidad más alta. El AG (adenina y guanina) tenía mutabilidad más alta que la CA para las repeticiones mayor de 15. El equipo atribuyó estas diferencias a la fuerza de los enlaces de hidrógeno entre los dos nucleótidos -- la subunidad básica de DNA -- y a la capacidad de los microsatellites de encresparse detrás sobre sí mismos en una forma de la “horquilla”.
Finalmente, los investigadores examinaron los efectos sobre mutabilidad de una localización de los microsatellite adentro contra las secuencias exteriores de Alu. “Nos sorprendieron encontrar que el efecto de la localización en las secuencias de Alu es evidente solamente para los microsatellites del mononucleótido [microsatellites con solamente una clase de nucleótido; por ejemplo, AAAAAA],” dijo Makova. La “mutabilidad era más alta cuando las secuencias del mononucleótido con números bajos de la repetición estaban adentro o traslapado con las secuencias de Alu.”
Además del trabajo descrito aquí, el papel del equipo de Makova incluye un número de descubrimientos adicionales. La “inestabilidad de Microsatellite se implica en cáncer y las enfermedades neurológicas numerosas,” dijeron Makova. “Nuestros resultados serán útiles a los investigadores que estudian estas enfermedades, así como a expertos de la medecina legal, los genetistas de la conservación, y a otros especialistas que utilicen microsatellites.”
Esta investigación fue apoyada por los institutos nacionales de la salud.
[Sara LaJeunesse/B K K]
CONTACTOS:
Kateryna D. Makova: (+1) 814-863-1619, kdm16@psu.edu
Barbara Kennedy (PIO): (+1) 814-863-4682, science@psu.edu |
