EVANSTON, Illinois --- A principios de 2007, el interés de Karl Scheidt del químico de la Universidad Northwestern piqued cuando el Amy marina Wright del químico divulgó en el diario de productos naturales que un nuevo compuesto natural derivado de una esponja de alta mar infrecuente era extremadamente eficaz en el crecimiento de inhibición de la célula cancerosa.
Como un químico del sintético fascinado por los productos naturales y su potencial en medicina, Scheidt sabía lo que él tuvo que hacer: Hacer esa molécula.
Después de seis meses de esfuerzo intenso, Scheidt, el estudiante de tercer ciclo Daniel Custar y el compañero postdoctoral Thomas Zabawa construyeron con éxito la estructura molecular divulgada en el papel. Ése es cuando descubrieron algo extraño e inesperado cuando compararon los espectros, o huellas digitales moleculares únicas, de su estructura y de la del compuesto natural: Los espectros no emparejaron, que significaron que las estructuras no emparejaron. Algo era incorrecto.
Esta historia y cómo el equipo del noroeste solucionó el misterio y determinó la estructura verdadera del neopeltolide, el compuesto natural derivado de la esponja marina, se divulga en un papel publicado en la aplicación del 23 de enero el diario de la sociedad química americana (JACS). Saber la estructura de los neopeltolide ayudará a investigadores a aprender cómo los nuevos trabajos compuestos, que podrían llevar a las drogas anticáncer nuevas, más-eficaces. |
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“La actividad biológica divulgada de este nuevo compuesto natural era fantástica -- dos a tres orden de magnitud más potente para alguÌn célula cancerosa que Taxol®, una droga común de la quimioterapia,” dijo Scheidt, profesor adjunto de la química en la universidad de Weinberg de artes y de ciencias en del noroeste. (Taxol® también tiene sus orígenes en la naturaleza, siendo extraído del árbol del tejo pacífico.) Tales estructuras inspiran a los “químicos sintéticos. Debido a las ventajas potenciales a la salud humana, éstos son los compuestos que usted quiere ir después.”
Las esponjas marinas no pueden mover y escapar depredadores, y no tienen garras, dientes o canillas, así que han desarrollado una diversa clase de mecanismo de defensa: protección química. La esponja y/o las bacterias recibidas por la esponja producen compuestos venenosos para rechazar a enemigos. Esta fábrica química hace las esponjas fuentes ricas de los productos naturales interesantes, muchos con capacidades de la célula-matanza.
Después de descubrir el espectro de su primera molécula construida no emparejó el espectro del compuesto natural, Scheidt y su equipo hizo frente a dos posibilidades -- cualquiera habían hecho algo mal mientras que la construcción de la molécula o de la estructura fue divulgada incorrectamente.
Los investigadores comprobaron sus métodos con minuciosidad, encontrados eran “punto en” y concluyeron la estructura fueron divulgados incorrectamente. Cuál significó la estructura correcta todavía necesaria para ser determinado. Custar y Zabawa decididos para fijar una choza en la sala de ordenadores del laboratorio de reducir en su conmutan al laboratorio y fijan para trabajar.
Una vez más usando las materias primas simples y síntesis química compleja, el equipo construyó una nueva molécula, apenas levemente diferente primera. Esta vez perturbaron apenas dos átomos de carbón, haciéndolos “abajo” en vez de “para arriba,” en químico hablan. Los investigadores compararon el espectro de esta nueva estructura con el del compuesto natural, y este vez los espectros emparejaron perfectamente. Estos resultados son ésos publicados en el artículo de JACS.
Para construir el compuesto, Scheidt, Custar y Zabawa utilizaron una síntesis eficiente, convergente, un pedacito relacionado con cómo un coche se junta en una planta de fabricación -- con las mayores partes, como el motor, construido por separado y después juntado en el pedazo final. “Nuestro acercamiento trae tres fragmentos iguales juntos para formar el conjunto, que es mejor que el edificio en una secuencia linear,” dijo Scheidt. “Empujamos el sobre de qué se puede hacer con química orgánica para hacerla.”
Unbeknownst a los investigadores del noroeste, grupo llevado por James S. Panek, químico orgánico en la universidad de Boston, trabajaba en la estructura del neopeltolide al mismo tiempo que Scheidt y su equipo. En su trabajo, el grupo de Panek también descubrió la estructura publicada original para ser incorrecto y determinó la estructura correcta, usando los pasos diferentes de Scheidt para conseguir allí. Los resultados de Panek fueron publicados algunas semanas después del tiempo Scheidt sometieron su papel a JACS.
“Los químicos sintéticos han hecho un trabajo asombroso en tal breve periodo de tiempo,” dijo a Wright, que trabaja en la institución oceanográfica de la rama del puerto. Wright aisló neopeltolide de una esponja que ella recogió cerca de Jamaica en 1993; ella y su equipo divulgaron su actividad biológica y estructura en el artículo 2007 que inspiró el trabajo de Scheidt.
“Me impresionaron con el trabajo de modelado molecular que el grupo de Karl hizo para proponer una variedad de estructuras,” dije a Wright. “La belleza es que podemos encontrar un compuesto en naturaleza, y los químicos sintéticos pueden entonces construir la estructura en el laboratorio. Que la estructura y los compuestos relacionados se pueden entonces probar para el descubrimiento de la droga.”
La “naturaleza es la farmacia más grande alrededor,” dijo Scheidt. El “sesenta a setenta por ciento de productos farmacéuticos es inspirado por los productos naturales. Aprendemos la naturaleza, pero de nosotros queremos mejorar en la naturaleza, también.”
Neopeltolide para la división de célula en un lugar inusual, y esta actividad es diferente de la de las quimioterapias comúnmente sabidas y utilizadas otra. “Sabemos que hay algo diverso encenderse con esta nueva molécula, y queremos comenzar a imaginar si este comportamiento es el principio de una nueva manera de tratar el cáncer,” dijimos Scheidt.
Además de la estructura original, Scheidt y su equipo tienen actual seis o siete otros compuestos del sintético a probar. Algunos pequeños pellizcos químicos pueden ser todos que son necesarios.
Con la estructura correcta del nuevo compuesto a disposición, el viaje verdadero puede comenzar, dice Scheidt. Él planea trabajar con Wright y profesor Craig Crews, biólogo molecular en la Universidad de Yale, defender las moléculas pellizcadas contra diversas variedades de células del cáncer y descubrir cómo trabajan así que los nuevos caminos para tratar el cáncer pueden ser identificados.
El papel de JACS, titulado “síntesis total y revisión estructural del macrólido marina Neopeltolide,” primero fue publicado el 28 de diciembre de 2007, en línea y se puede encontrar en < http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jacsat/2008/130/i03/abs/ja710080q.html >.
La investigación del noroeste fue apoyada por la fundación, Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, 3M, GlaxoSmithKline y Boehringer-Ingelheim de Sloan.
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