La SAGA de la levadura compleja y los TFTC/STAGA metazoan homólogos, también llamados hSAGA, Sombrero-están conteniendo los complejos que facilitan el acceso de factores transcriptivos generales a la DNA con la acetilación de la histona. Aunque el hSAGA sea probablemente un homólogo del complejo bien estudiado de la SAGA de la levadura, su composición y funciones de la subunidad también no se entienden. El Dr. Desiderio Devys del instituto de Génétique y de Biologie Moléculaire y Cellulaire en Estrasburgo, Francia y colegas identificó tres subunidades nuevas, ATXN7L3, USP22 y ENY2, que son homólogos de subunidades previamente descritas en el complejo de la SAGA de la levadura.

Los investigadores demostraron que las subunidades nuevamente identificadas trabajan juntas para quitar la mitad del ubiquitin de la histona monoubiquitylated H2B, semejantemente a qué se ha descrito previamente en levadura, pero también quitar la mitad del ubiquitin de la histona monoubiquitylated H2A. La 3ultima modificación no se encuentra en levadura sino es más frecuente que H2B monoubiquitylated en mamíferos. Importantemente, el módulo del deubiquitylation del complejo de la Drosophila TFTC/STAGA era un reforzador de la diversidad del efecto de posición y de la heterocromatina contrariada que silenciaban mientras que la Drosophila y el módulo humano del deubiquitylation fueron demostrados para ser requeridos para la activación transcriptiva completa por el receptor del andrógeno. Esto que encuentra es clínico significativo pues la actividad del receptor del andrógeno se desregulariza a menudo en cáncer de próstata.

“La asociación de las actividades del SOMBRERO y del deubiquitylation en el complejo del hSAGA proporciona un mecanismo atractivo por el cual “la interferencia supuesta” entre las marcas dadas de la histona sea coordinada dentro del mismo complejo regulador” diga a Dr. Devys. “Los estudios más lejos mecánicos son esenciales examinar el acoplamiento exacto entre estas actividades y otros complejos de modificación de la cromatina para entender cómo estos acontecimientos secuenciales participan en el remodelado de la cromatina y la activación del gene.”

Trabajando paralelamente, un segundo grupo de investigación llevó por el Dr. Steven B. McMahon de centro del cáncer de Kimmel de la universidad de Thomas Jefferson en Philadelphia USP22 también identificado como miembro del hSAGA. El trabajo previo había identificado USP22 como parte de una firma de la célula de vástago del cáncer de once genes que distinguió exactamente a pacientes cuyos tumores se extenderían por metástasis eventual de los cuyos tumores seguirían localizados. “Desemejante de los otros genes en esta firma de la célula de vástago del cáncer, no se ha atribuido ningún acoplamiento mecánico directo al cáncer humano a USP22,” explica a Dr. McMahon. El grupo de McMahon demostró que USP22 es requerido para la activación de la transcripción del gene de la blanco por el oncoprotein de MYC y que el agotamiento USP22 comprometa funciones de MYC, incluyendo la transformación de células mamíferas, y lleve a la detención del ciclo celular.

Tomados juntos, estos resultados avanzan perceptiblemente la comprensión de los mecanismos que permiten fine-tuning de la regulación transcriptiva revelando que el complejo de la acetiltransferasa de la histona del hSAGA es también capaz del deubiquitylation de la histona. Los resultados proporcionan la nueva información crítica sobre la importancia de la sincronización y de la secuencia de modificaciones de la cromatina en el control de la expresión de gene en células normales y luz de la vertiente en la función bioquímica del marcador y de la subunidad USP22 de la célula de vástago del cáncer del hSAGA, identificándola como blanco terapéutica potencial.

Zhang y otros:

Los investigadores incluyen a Xiao-Yong Zhang, el departamento de biología del cáncer, el centro del cáncer de Kimmel, universidad médica de Thomas Jefferson, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Maya Varthi, el departamento de biología del cáncer, el centro del cáncer de Kimmel, universidad médica de Thomas Jefferson, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Stephen M. Sykes, la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Charles Phillips, el departamento de biología del cáncer, el centro del cáncer de Kimmel, universidad médica de Thomas Jefferson, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Claude Warzecha, la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Wenting Zhu, la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Anastasia Wyce, la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; Alan W. Thorne, universidad de Portsmouth, Portsmouth, Reino Unido; Shelley L. Berger, el instituto de Wistar, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.; y Steven B. McMahon, el departamento de biología del cáncer, el centro del cáncer de Kimmel, universidad médica de Thomas Jefferson, Philadelphia, PA, los E.E.U.U.

Zhao y otros:

Los investigadores incluyen Yue Zhao, laboratorio de la señalización nuclear, instituto de las ciencia biológicas moleculares y celulares, la universidad de Tokio, Tokio, Japón; Guillermo Lang, Institut de Genetique y de Biologie Moleculaire y Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur de Estrasburgo, Estrasburgo, Francia; Saya Ito, laboratorio de la señalización nuclear, instituto de las ciencia biológicas moleculares y celulares, la universidad de Tokio, Tokio, Japón; Capo de Jacques, Institut de Genetique y de Biologie Moleculaire y Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur de Estrasburgo, Estrasburgo, Francia; Eric Metzger, piel Klinische Forschung, der Universitat Freiburg, Freiburg, Alemania de Zentrum del und de Universitats-Frauenklinik de Klinikum; Evitar Sawatsubashi, laboratorio de la señalización nuclear, instituto de las ciencia biológicas moleculares y celulares, la universidad de Tokio, Tokio, Japón; Eriko Suzuki, laboratorio de la señalización nuclear, instituto de las ciencia biológicas moleculares y celulares, la universidad de Tokio, Tokio, Japón; Javier Le Guezennec, departamento de la biología molecular, NCMLS, universidad Nimega, Nimega, los Países Bajos de Radboud; Hendrik G. Stunnenberg, departamento de la biología molecular, NCMLS, universidad Nimega, Nimega, los Países Bajos de Radboud; Aleksey Krasnov, instituto de la biología del gene, Academia de Ciencias rusa, Moscú, Rusia; Sofía G. Georgieva, instituto de la biología del gene, Academia de Ciencias rusa, Moscú, Rusia; Rolando Schule, piel Klinische Forschung, der Universitat Freiburg, Freiburg, Alemania de Zentrum del und de Universitats-Frauenklinik de Klinikum; Ken-Ichi Takeyama, laboratorio de la señalización nuclear, instituto de las ciencia biológicas moleculares y celulares, la universidad de Tokio, Tokio, Japón; Shigeaki Kato, laboratorio de la señalización nuclear, instituto de las ciencia biológicas moleculares y celulares, la universidad de Tokio, Tokio, Japón; Laszlo´ Tora, Institut de Genetique y de Biologie Moleculaire y Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur de Estrasburgo, Estrasburgo, Francia; y Desiderio Devys, Institut de Genetique y de Biologie Moleculaire y Cellulaire, Universite´ Louis Pasteur de Estrasburgo, Estrasburgo, Francia.

Zhang y otros: “El marcador USP22 de la célula de vástago del cáncer es una subunidad del complejo humano de la SAGA requerido para la progresión activada de la transcripción y del Célula-Ciclo,” y de Zhao y otros: “Un módulo de TFTC/STAGA media la histona H2A y H2B Deubiquitination, receptores nucleares de Coactivates, y contraría silenciar de la heterocromatina.”