Newswise - das Fehlen von einem einzelnen Protein dachte normalerweise an als run-of-the-mill Enzym, das die Hilfen, um Moleküle in den Zellen aufzubereiten einer unheilbaren und häufig tödlichen Krankheit der Kinder veranlaßt, nach Ansicht der Forschungs-Krankenhausforscher Kinder der Str.-Jehuda.

Kinder mit dieser Krankheit, genannt sialidosis, leiden unter vergrößerten Milzen und entwickeln häufig Anblickprobleme, Verlust der Korrdination und Ergreifungen, unter anderen Symptomen. Die Patienten sterben im Allgemeinen innerhalb der ersten Jahre des Lebens.

Forscher Str.-Jehuda zeigten in den Reagenzglasexperimenten und in den Mäusemodellen von sialidosis, denen der Verlust des Proteins NEU1 ein verhängnisvolles Fallen der biochemischen Dominos auslöst, das schließlich zu Unterbrechung der normalen Anordnung der fälligen Blutzellen führt. Ein Bericht über diese Arbeit erscheint im 8. Juli 2008, Ausgabe der Journal Entwicklungszelle.

„Die Entdeckung ist wichtig, weil sie erklärt, warum Patienten mit sialidosis Milzen vergrößert haben und vorschlägt, dass neue Drogen oder Gentherapien, die dieses Problem zielen, eine wirkungsvolle Therapie sein konnten,“ sagte Alessandra d'Azzo, Ph.D., ein Mitglied in der Abteilung Str.-Jehuda von Genetik und Tumor-Zellen-Biologie und ältere Autor des Papiers. „Die Resultate erklären auch, wie der Verlust von NEU1 Knochenmarkversetzungen veranlassen kann auszufallen, und schlagen folglich vor, dass solche Ausfälle durch Zieltherapeutik auch behoben werden konnten.“

Die Forscher zeigten dass Kontrollen NEU1, wie Beutel der verdauungsfördernden Enzyme innerhalb der weißen Blutzellen, Neutrophils und Makrophagen, ihren Inhalt in die Knochenmarkumwelt in einem in hohem Grade regulierten Prozess entladen, der als lysosomal Exocytosis bekannt ist. Diese Beutel der Enzyme, genannt Lysosomen, entladen selten ihre zufriedene Außenseite der Zelle. Stattdessen benutzen sie ihre Enzyme innerhalb der Zelle, um nicht mehr benötigte Produkte in kleine Bausteine zu verdauen, die die Zelle wiederverwenden oder abschaffen kann.

Die Mannschaft Str.-Jehuda fand, dass in Ermangelung NEU1, Lysosomen der weißen Zelle vornübergeneigter als normale Lysosomen sind, mit der Zellenmembrane anzukoppeln und schließlich zu fixieren und ihre aktiven Enzyme in die Knochenmarkumwelt nachher zu verschütten. Dieses anomale Verhalten hemmt die Fähigkeit der hematopoietic Stammzellen (HSCs), innerhalb der Knochennische richtig behalten zu werden. HSCs sind unreife Zellen, die alle Arten Blutzellen im Körper verursachen. Die Forscher zeigten, dass die freigegebenen Enzyme vorzeitig ein Protein auf den stromal Zellen des Knochenmarks verdauen, die VCAM-1 genannt werden, ein Molekül, das diese Zellen verwenden, um auf HSCs im Knochenmark zu halten.

Beraubt ihre normale ernährenumwelt, wandern das HSCs aus dem Knochenmark heraus und in die Milz ab und drängen sich in das Organ, bis es streng vergrößert wird. „Unsere Arbeit stellt ein unerwartetes dar und wichtiger Anhaltspunkt bis eine der vorstehenden klinischen Äusserungen der sialidosis Patienten,“ d'Azzo sagte. „Wir waren überrascht, zu entdecken, dass ein altes verbessern, überall vorhandenes Enzym in den Lysosomen - gewusst für das Verdauen der zellularen Abfallproduktspiele solch eine wichtige Rolle in einem grundlegenden biologischen Prozess, der, wenn er verbittert wird, beiträgt zum Resultat solch einer schrecklicher Krankheit in den Kindern.“

In einer Reihe von Experimenten entdeckte Mannschaft der d'Azzos, dass die Weise, die ist NEU1 die Lache der Lysosomen reguliert, die für lysosomal Exocytosis vorgesehen werden, indem sie einen Zucker abschneidet, der Sial- Säure von einem strukturellen Protein der lysosomal Membrane genannt wird, bekannt als LAMP-1. Sie fanden, dass LAMP-1 in das Ankern von Lysosomen an der Zellenmembrane miteinbezogen wird, eine Vorbedingung für diese Organellen zur Sicherung mit der Zellenmembrane und geben ihren Inhalt außerhalb der Zelle frei. Wenn NEU1 die Sial- Säuren weg von LAMP-1 abstreift, wird dieses Protein schnell umgedreht, damit seine Gesamtmenge verringert wird. Weniger LAMP-1 an der lysosomal Membrane beeinflußt die Kapazität von Lysosomen, an der Zellenmembrane anzukoppeln und sich im lysosomal Exocytosis in die Knochenmarkumwelt zu engagieren.

„Der Beweis empfiehlt nachdrücklich, dass in den Kindern, die ein normales Gen für NEU1 ermangeln, Unterbrechung der Knochenmarkumwelt den Exodus der hematopoietic Zellen vom Mark zur Milz verursacht,“ d'Azzo sagte. „Das führt zu Entwicklung der Symptome von sialidosis. Obgleich wir nicht eine Heilung für diese schreckliche Krankheit haben, fangen wir jetzt an, alternative Weisen zu identifizierenen, das Krankheitresultat in betroffenen Kindern zu verbessern.“

Diese Entdeckungen bieten neuen Einblick in an, warum Knochenmarktransplantationen nicht in den Menschen, die das Gen neu1 ermangeln, d'Azzo sagten arbeiten. Die Knochenmarkzellen, die in Patienten verpflanzt werden, sollten in der Knochenmarknische normalerweise automatisch ansteuern und bis reifen sie dort zu bleiben. Aber, wenn die Knochenmarkumwelt wegen des Verlustes von NEU1 feindlich ist, wandern die gespendeten Stammzellen aus dem Mark heraus ab und die Transplantation fällt aus.

„Die aufregende Sache über diese Arbeit ist, dass sie Licht auf zwei wichtigen Themen verschüttet: die Ursache von sialidosis und der Grund für Knochenmark-Versetzungausfall in Ermangelung NEU1,“ d'Azzo sagten. „Dieser Reichtum der neuen Informationen gibt uns ein besseres Verständnis der physiologischen Funktion von NEU1, das scheint, viel ausgedehnter zu sein als dachte ursprünglich. Dieses veranschaulicht die wichtige Rolle der Grundlagenforschung, wenn es Entdeckungen bildet, die haben Hauptimplikationen für medizinische Probleme.“

Andere Autoren dieses Papiers schließen Erik Bonten, Diantha van de Viekkert, Huimin HU, Simon Moshiach und Samuel Connell (Str. Jehuda) und Gouri Yogalingam mit ein (früher von Str. Jehuda).

Diese Arbeit wurde durch die nationalen Institute der Gesundheit, die Assisi Grundlage von Memphis und ALSAC gestützt.

Forschungs-Krankenhaus Kinder der Str.-Jehuda
Forschungs-Krankenhaus Kinder der Str.-Jehuda ist international - erkannt für seine bahnbrechende Arbeit in dem Finden der Heilungen und Kinder mit Krebs und anderen verhängnisvollen Krankheiten speichernd. Gegründet durch späten Unterhalter Danny Thomas und in Memphis, Tenn angesiedelt., teilt Str. Jehuda frei seine Entdeckungen mit den wissenschaftlichen und medizinischen Gemeinschaften um die Welt. Keine Familie zahlt überhaupt für die Behandlungen, die nicht durch Versicherung abgedeckt werden, und Familien ohne Versicherung werden nie gebeten zu zahlen. Str. Jehuda wird finanziell durch ALSAC, seine beschaffenorganisation gestützt. Zu mehr Information http://www.stjude.org bitte besuchen.

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